Побочные эфффекты от применения моноклональных антител

Иммунотерапия меланомы. Побочные эффекты

В связи с тем, что моноклональные антитела прям очень активно «входят в нашу жизнь», не смотря на заявления нашего чудо-министра, имеет смысл более подробно останавливаться не только на лечении, но и на побочных эффектах этому лечению сопутствующих. Тем более, что на всю страну есть всего несколько больниц имеющих опыт применения данных препаратов.

Ну и чтобы у вас, дорогие читатели, не возникало некой мысли, что «можно купить препарат за границей и прокапать дома» (я уже много раз такое слышал. «Дома» — это именно в «домашних условиях»). Нельзя дома капать такие вещи. Все должно проходить под наблюдением врачей.

Я уже публиковал список побочек от применения Опдиво (ниволумаба) и данный материал будет продолжением темы.

Побочные эффекты при иммунотерапии меланомы: Быстрое вмешательство-ключ к успеху

Перевод статьи из журнала «CURE» за декабрь 2016 (выпуск,посвящённый Меланоме).

Статья написана профессором Джефри Вебером — руководителем и ведущим онкологом Пермутер ОнкоЦентра в NJ Langone МедикалЦентр Госпитале на основе выступления на 34ом Ежегодном Симпозиуме Химиотерапевтической Организации , 6-11 ноября 2016г. в NJCity.

Как известно, иммунотерапия имеет свою негативную сторону, которая проявляется в виде побочных явлений, чаще не опасных для жизни, но иногда требующих немедленного вмешательства персонала ,проводящего курс лечения. В противном случае, под угрозой может оказаться не только вероятность успеха применяемого средства, но и жизнь пациента прямо в момент лечения. Пациенты, получающие моноклонные или таргентные лекарственные средства (checkpoint inhibitors) при меланоме : Ервой, Опдиво, Кейтруда, Тецентрик (атезолизумаб), последний ранее опробован в терапии рака крови, имеют схожие побочные эффекты, при применении любого из вышеуказанных препаратов отдельно или в комбинации.

Такие побочные явления проявляются в результате отклика иммунной системы организма на вводимое средство.

1) Кожный покров. Множественные распространённые (по площади кож. покрова) высыпания на коже и зуд (чесотка неинфекционного характера); иногда зуд без высыпаний. При появлении множественных высыпаний онкосестра, проводящая иммунотерапию, ДОЛЖНА обратить внимание на это явление. Если в таких местах возникает шелушение ,отслаивание кожи ,то следует ОБРАТИТЬ на это ОСОБОЕ внимание, поскольку в результате пациент может ПОЛУЧИТЬ токсическую некрозию верхних слоёв кожного покрова (ОЧЕНЬ РЕДКО).

Возникает опасная для жизни пациента ситуация, КОГДА пациент может умереть вследствие развития сепсиса (бактериального поражения участков тела, где возникли раны). Если вовремя не проконтролировать ситуацию, то лечащийся буквально «теряет» кожу, (сбрасывая её) и при этом покрывается струпьями.

2) Усталость, утомляемость или постоянное ощущение утомлённости организма ; испарина, потливость; повышенная возбуждаемость, лихорадка; позывы к рвоте появляются и исчезают в процессе лечения неоднократно, но как правило относятся к сравнительно легким явлениям .

3) Состояние лимфоузлов, расположенных в тех частях тела, где они могут прощупываться или визуально просматриваться пациентом и его окружением. Онкосестра должна проинструктировать в необходимых случаях пациента, и сама ТАК ЖЕ обращать внимание на состояние лимфоузлов. Набухание, вплоть до значительного «выпирания», узлов из окружающего их кожного покрова или , наоборот, исчезновение прежде просматривавшихся узлов может быть, как следствием иммунного отклика организма на лексредство, так и показателем течения болезни.

Я предупреждаю сестёр,что они ДОЛЖНЫ наблюдать и контролировать припухлости в области лимфоузла\ов, распространение таких узлов и возникновение лимфофенапатии. Если это явление происходит двухсторонне и равномерно по телу (симметрично слева и справа), то наблюдать и ждать дальнейшего развития, ничего не предпринимая. Если это одностороннее изменение, то можно и НУЖНО подозревать либо возврат , либо прогрессирование заболевания, СЛЕДОВАТЕЛЬНО нужна биопсия таких узлов (тонкоигольная биопсия прим Дядя Вадик). В подобных случаях следует незамедлительно поставить врача-онколога или онкохирурга в известность.»

…дальше следует описание 5и специфических и менее распространённых РЭ (побочных эффектов) — это в следущий пост.

*************************

тик-тик-тик… через пару дней:

*************************

Продолжение перевода статьи о побочных эффектах при использовании моноклоннальных и checkpoint inhibitors лекарственных средств при лечении меланомы.

«В начале были рассмотрены ПЭ (побочные эффекты или явления) общего характера. Теперь речь пойдёт о специфических ПЭ (adverse events).

Органико-специфические ПЭ, связанные с нестандартным откликом иммунной системы организма на проводимое лечение, не редкое явление. Но многие из подобных ПЭ являются ОПАСНЫМИ для жизни пациента и требуют особого внимания. Я останавлюсь на 5и основных ,которые могут встречаться как отдельно взятое явление,так и вместе.

1) ПЕЧЕНЬ. Возможность возникновения воспалительного процесса или развитие гепатита (к сожалению не указано, какого типа прим. Alex). Данные процессы ограничивают функционирование печени. При этом нарушаются панкреатические функции печени и это часто происходит без заметных для пациента симптомов. Ограничение функций Амилазы и Лифазы происходит «бессимптомно». Но лабораторные тесты (анализ крови с учётом ф-ций печени, её энзимов и пр.) покажут в таком случае высокий и даже очень высокий уровень Амилазы и Лифазы.

Такая ситуация должна немедленно быть взята под контроль . Если повышение уровня продолжается, т.е. понятно ,что произошёл не единичный выброс, а мы имеем дело с «up high enough» (достачно для принятия решения), необходимо сделать перерыв в лечении основного заболевания. Принимать решение о применении каких либо средств для снятия ПЭ должен лечащий онколог, получив консультацию эндокринолога.

2) ЛЁГКИЕ. Развитие пневмонии не вирусного характера. При использовании препаратов Ервой и Опдиво (ниволумаб) совместно или Ниво только и особенно Кейтруда (пембролизумаб) можно столкнутся с явлениями, указывающими на развитие пневмонии. Если пациент имеет (т.е. у него возникли) симптомы типа: неустойчивое , затруднённое дыхание (когда кислород плохо проникает в ткань легких), он «задыхается» (возникает одышка) , кашляет, у него появляются выделения желтоватого или зеленоватого цвета или мокрота (sputum) с примесью крови — необходимо немедленно произвести инструментальное обследование. Не ограничиваться обычным «прослушиванием лёгких», а выполнить рентген.

Если обычный X-ray покажет развитие пневмонии, то следом НУЖНО пройти СТ (КТ) обследование. Если СТ подтверждает диагноз, то немедленно следует выписать СТЕРОИДЫ пациенту. Лекарственное средство назначается с учётом особенностей состояния здоровья пациента и в случае невозможности применения стероидов следует изменит схему лечения пневмонии. Ситуация опасная для жизни пациента, если не лечить, то само не пройдёт (не простуда).

(Вот пример отмены Кейтруды на фоне развившейся пневмонии: Лечение меланомы в Израиле. Отзыв прим Дядя Вадик)

3) ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА. Воспаление щитовидной железы (прямое реже, чаще воспаление слизистой), а так же очень редко воспаление слизистой ГИПОФИЗА. Такого рода воспаления выражаются в проявлении гиперактивности щитовидки с последующим воспалением и сокращением функционирования («сжиганием») железы, в следствие чего у пациента развивается сильная недостаточность ф-ций железы. Развитие такого процесса выглядит просто, как «Хашимото» (Hashimoto’s thyroiditis) в точности как описано в учебнике.

Следует «положить глаз (close eye)» на таких \кого пациентов\ та. При наличии такого процесса пациент должен получать ГОРМОН levothyroxine (synthzoid). Вопрос о продолжении иммуннотерапии меланомы — в компетенции онколога.

4) ЖКТ. Возникновение КОЛИТОВ или воспаление слизистой других участков ЖКТ при применении Ервоя или Опдиво, реже Кейтруды, является одним из самых опасных видов ПЭ. Сильнейшие поносы или запоры, колиты могут привести к прободению стенки кишечника или аппендициту с перитонитом (прободение — разрыв, перитонит — гнойное воспаление с «розливом» в области жкт — прим. Alex). Надо предупреждать пациента перед началом курса лечения о необходимости ставить в известность онкосестру по поводу появления выше указанных симптомов. В начальный период легко лечится и не требует прекращения основного лечения. Но затем требуется агрессивное, а то и радикальное лечение, если запустить.

5) Неврологические ПЭ. Слабость и онемелость в области плечевого пояса; конечностей (рук и ног) — требует немедленного осмотра пациента врачом -неврологом, а возможно и последующего лечения. Если у пациента выявляется развитие синдрома » GUILLAIN BARRE» или миастения»(myasthenia) GRAVIS » , то эти ПЭ требуют немедленного и агрессивного лечения. Возникают подобные явления, как результат отклика иммунной системы организма на вводимый препарат . Этот отклик приводит к повреждению рецепторов периферической нервной системы и непроводимости электроимпульсов , поступающих из центральной нервной системы. У женщин встречается чаще.

Если появляются провалы в памяти, изменение темперамента и т.п. — может свидетельствовать о наличии GB Sindrom . Это может привести к возникновению энцефалита или отёку слизистой гипофиза, а на фоне МТС в области ГМ К ТЯЖЁЛОМУ ОТЁКУ слизистой ГМ и смерти. Кроме всего выше перечисленного, иногда встречается воспаление почек (надпочечников), что вызывает повышение уровня BUN \ КРЕАТИНИНА. Данное отклонение легко определяется по анализам крови и лечится (довольно легко) применением стероидов и иных лекарственных средств. В заключение хочу подчеркнуть, что пневмония, колит, неврологические ПЭ требуют ПЕРЕРЫВА в курсе иммунотерапии и вмешательства врача специалиста, пока НЕ СТАЛО ПОЗДНО.»

От себя хочу добавить ,что не надо пугаться этих ПЭ, просто относится к тому, кто вынужден лечиться от меланомы ВНИМАТЕЛЬНО и в плане всяческих ПЭ и тогда всё будет хорошо (должно).

**********************

Статья переведена Алексом, комментарии которого вы можете видеть под многими статьями моего блога и за что ему выражается ОГРОМНАЯ благодарность!

Не болейте!

72 комментария

  1. Доброй ночи всем, и особенно тем, кому не спится. Подскажите, пожалуйста, в каких больницах страны есть врачи,, имеющие опыт работы с кейтрудой?

    1. Ну самые звездящие — РОНЦ Блохина, 62 онкологическая больница. Вам ведь Москву надо, как я понимаю?

      1. Скажу по личному опыту — в 62 больнице точно не будут капать ни ервой, ни опдиво, ни кейтруду. Я на эту тему там с врачом разругался. Оказалось, что в разных больницах разные протоколы. В 62-й по протоколу могут назначить ТОЛЬКО BRAF ингибиторы! Причем в рекомендации они перечисляют все, а главный онколог города выбирает что подписать, или не подписать. Нам сказали, что по поводу ервоя — это вам в научный центр нужно, например в Блохина, у них есть такие полномочия. Врач сказал, что 62 больница не занимается лечением меланомы, а только хирургическим удалением метастазов.
        В Блохина мы тоже были… Там все такие звезды, без пачки денег даже разговаривать не хотят. После пяти минут оплаченной консультации врач говорит: Ой, утомили вы меня, пойду покурю.
        А прокапаться я бы посоветовал в европейской клинике в Москве. Там врач Пылев очень грамотный, имеет сертификат от клиники Меланома Юнит, регулярно общается с Гутманом и Шехтером. Там кстати не намного дороже чем в Блохина. Но отношение гораздо лучше.

        1. Добавлю,что в Петрова(СПб) в 2013-2014 тоже было не очень ,отношение хреновое к пациентам,да ещё и ремонт шёл(надеюсь закончился уже). Проблема с большинством больниц,они действительно только «режут» ,а лечитесь в другом месте,господа-товарищи. Меланома требует непрерывного процесса лечения\наблюдения в том же месте(по возможности) именно в силу своей быстротечности. А в России всё ёщё не понимают,что нужны региональные центры, а не 3-4 на всю страну.

        2. Евгений, НЕ ВЕРЮ! 🙂
          Начнем с того, что все наши больницы оснащены соответствующим оборудованием и укомплектованы специалистами (об этом регулярно по телеку говорят). И протоколы везде одинаковые, т.к. все врачи имеют высшее образование, регулярно повышают квалификацию и знакомы, соответственно, со всеми мировыми тенденциями о чем мне еще в 2013г поведала глава Иркутского ООД https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/diagnostika-melanomy-irkutskij-ood-pismo-glavvrachu/ .
          А если вам наши врачи в государственных больницах не могут что-то предложить (бесплатно), значит оно вам НЕ НУЖНО.

          А если вы в чем -то не уверены, то рекомендую вот rakpobedim.ru/forum/topic/2312-%d0%bf%d0%be%d1%81%d0%bc%d0%be%d1%82%d1%80%d0%b8%d0%bc-%d0%ba%d0%b0%d0%ba-%d1%8d%d1%82%d0%be-%d0%b2-%d0%b8%d0%b7%d1%80%d0%b0%d0%b8%d0%bb%d0%b5/page__st__80 (пост №81, или чуть ранее). Задайте вопрос, вам все расскажут и по полочкам разложат.

          И вообще, таких препаратов как Кейтруда и Опдиво в природе не существует. Есть «PD-1» и доступен он будет только через год: https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/pd-1-lekarstvo-budushhego-ili-interesuet-li-kogo-nibud-lechenie-bolnyx/

          Ну а кто не согласен с вышеизложенным, то имейте ввиду, что ваши размышления (а тем более обращение в платную клинику врачи которой стажировались в Израиле и еще неизвестно чего там нахватались, ВЫ ЖЕ ДОЛЖНЫ ПОНИМАТЬ) тянут на 190 статью (если постараться) memorial.krsk.ru/DOKUMENT/USSR/601027.htm

          1. Дядя Вадик, ну ты жжешь! Не сразу распознал сарказм в твоем комментарии. Ну а так-то да, конечно, если после метастаза меланомы в кость, врач пишет в выписке: здоров, то нужно этому верить. Да еще врач посоветовал съездить на мальдивы отдохнуть, чем в Израиль лечиться. После операции позагорать полезно для организма. Ну а то, что проф. Шехтер сказал, что нужно немедленно начать терапию, так он просто запугать хочет и денег заработать. Видимо так.

            1. Евгений, ну я рассчитываю что меня читают взрослые и адекватные люди 🙂 Это все смех сквозь слезы, на самом деле.

  2. Спасибо большое за ответ, но как я поняла, просмотрев доклад Демидова, в РОНЦ проводились КИ, и наверно пока не появится кейтруда в продаже в России, официально государственные учреждения не могут предложить лечение кейтрудой, опдивой, ервоем, тем более выписывать в районном онкодиспансере эти лекарства для получения бесплатно?

    1. Ервой могут, т.к закупки уже есть, а Кейтруду и Опдиво пока что нет.
      С другой стороны, препараты зарегистрированы и врач наверное может выписать рецепт. Другое дело, что покупать вы их будете за границей и заисвой счет

  3. Получается, ервой закупили, а по последним рекомендациям его нужно капать вместе с опдиво .Теперь будем ждать, когда закупят в России опдиво. Вот было бы хорошо, если бы меланома ещё сидела и ждала…

    1. Опдиво + Ервой — это на сегодняшний день самый идеальный, но и самый дорогостоящий вариант. Назначать эту «связку» для лечения и тем более для получения от государства, будут в единичных случаях. Ну а вообще, протоколы монотерапии никто пока что не отменял.

      1. Такой вопросик… Если Кейтруда и Опдиво одно и то же, то почему используется только комбинация Опдиво + Ервой? Нигде не встречала упоминания о Кейтруде + Ервой…

        1. Ну, видимо все таки отличия есть некие (пусть и минимальные), а с комбинацией все просто: Опдиво и Ервой выпускает BMS и им , извините, Кейтруда, которую производит конкурент (MSD) ни на какое место не упала 🙂 . По этому и клинических исследований не было, вроде как, по Кейтруда+Ервой

      2. Вспомнил,что спрашивал проф. Шехтера(когда он увидел,что Ервой не помогает и заказал Опдиво), почему именно Опдиво,а не Кейтруда(оно раньше Опдиво вышло и было больше КИ и отзывов по лекарству. Речь идёт про использование Кейтруды,как монолекарства). Шехтер ответил, что уже применял с успехом сочетание Ервой+Опдиво,а Кейтруда одна даст более слабый эффект в данном конкретном случае. Совместное сочетание Ервоя и Куйтруды не проверялось. Если бы было КИ ,то как случай подходящий… Вадим прав,тут ,наверное ,ещё и корпоративный интерес(производителя).

  4. интересно, как бы попасть в эти единичные случаи?! Это конечно, риторический вопрос! А пока государство лечит зельборафом! И говорит при этом, что вам очень повезло, ведь это очень хороший препарат!

    1. Ну, в принципе, все правильно. Зелбораф действительно очень хороший препарат и со своими функциями очень даже неплохо справляется. Более того, Зелбораф назначается не только у нас, но и за рубежом. Другое дело, что когда у врача есть выбор, то он конечно может заниматься различными комбинациями и назначать либо Зелбораф, либо Тафинлар, добавляя к этому еще и мек ингибиторы Котеллик/Мекинист.
      И то, что «повезло», тоже правда — другим и этого не достается 🙁

  5. Добрый вечер! конечно, не спорю, на месяц получили препарат, но когда врач выписывает комбинацию тафинлара и мекиниста, а тебе в итоге подписывают рецепт только на зелбораф….

  6. Дополнение к основной статье поста.
    » Закончилась третья фаза КИ , где сравнивалась эффективность и безопасность применения разных доз Ipilimumab (Эрвой-5) у пациентов с 3-4 стадиями меланомы. КИ проводился в 87 МЦ и в 21 стране одновременно.
    При этом исследовали отклик, как BRAF положительных , так и BRAF отрицательных пациентов.
    Получавших предварительно ингибиторы BRAF(в первом случае) , или PD-L1 иммунотерапию(во втором), а так же те, кто получал просто химиотерапию.
    Те,кто получал предварительное лечение должны были пройти 4х недельный срок для очистки организма. Во время КИ 364 пациента получали дозу в 10 мг/кг, а 362 пациента получали 3 мг/кг. По результатам исследования средняя продолжительность жизни при 10 мг составила 15.7 месяцев,когда при 3 мг — 11.5 месяцев (OS — median overall survival).
    Правда большая продолжительность жизни достигалась на фоне серьёзных побочных эффектов. Но это предпочтительнее, когда пациент не имеет другого варианта, т.е. когда иммуннотерапия (PD — L1) не воздействовала достаточно или BRAF ингибиторы не давали нужного эффекта.
    При этом , всё же отмечается, что применение Ервоя после иммунотерапии даёт больший эффект, чем после Зельборафа.
    Безусловно , отмечает руководитель КИ, что в эру Опдиво+Ипилимумаб, нет места для применения одного Ипилимумаба, как средства ПЕРВОЙ ЛИНИИ (думаю, все знают почему-прим.) , переводчика), НО для пациентов в случае наметившегося обострения и дальнейшего развития заболевания после лечения средствами первой линии (при wild type BRAF positive melanoma , к примеру) использование Ервоя даёт определённую надежду.
    Это верно, что высокая доза Ервоя чаще даёт побочные…, чем низкая (37% против 18%), но для пациентов , у которых не существует другой опции (линии) лечения после неудачи , лучше рисковать и иметь вероятность получить хороший результат по выживанию даже на фоне побочных…
    Анализ данных после окончания КИ показал,что хорошую выживаемость(до 5 лет) можно получить только , применяя высокую дозировку Ервоя. Пусть ценой дополнительной токсичности, которая имеет меньшее значение,чем интоксикация организма при применении иммунотерапии. Нам нужны дальнейшие исследования в этой области, поскольку Эра иммунотерапии только начинается и у специалистов ещё нет «полной» ясности в вопросе интоксикации организма при применении моноклонов в комбинации с новыми средствами. Вопрос доз требует уточнения.» Статья написана Jason Harris в соавторстве с Alexander Menziens&Georgina V. Long, оба из Института Меланомы Австралии и опубликована в CURE.News, раздел Меланома.(Переведена с небольшими сокращениями- прим. переводчика).

  7. Небольшашая тема, К СОЖАЛЕНИЮ,наполняющая наше тело и заполняющая мысли в определённой ситуации при ОНКОЛОГИИ и не только : БОЛЬ,БОЛЬ, …..Для людей,вынужденных применять ОПИОИДЫ(4 стадия ,когда совсем плохо). NALOXONE — opioids antidote . Brand name NARCAN or EVZIO. Данное средство невелирует симптомы и опасное воздействие высоких доз опиатов, которые назначаются врачами для приглушения тяжёлой,хронической боли,которая сопровождает,правило, последний период жизни пациента. Я говорю только про онкологию. При тяжёлых травмах,но не смертельных,тоже могут назначить опиоиды. Антидот водится в виде назального спрея или подкожно(в мускул). Употребление антидота сильно снижает смертность от передозировки опиатами и опиоидами, 33000 АМЕРИКАНЦЕВ ПОГИБЛО ОТ УПОТРЕБЛЕНИЯ ГЕРОИНА И ПРОЧИХ ОПИАТОВ\ОПИОИДОВ в 2015 году , причём почти половина погибших употребляла выписанные и полученные таким образом законным путём средства(только употребить может всякий , имеющий доступ к лекарству, которое хранится дома — прим. переводч.). Антидот естественно при этом не применялся. Из статьи журнала Американского Общества Наркологов (2017 г.)

    1. Почему указан героин? Потому что он остаётся одним из основных и широко используемых при незаконном обороте наркоматериала в США и сегодня. Конечно,если брать весь спектр «гадости» ,то количество погибших будет гораздо выше(кокакин и всякая синтетическая «прелесть»). Но это не наша тема. Важно,что есть антидот к лекарству на основе опиоидов и это важно знать! Иногда человек, не выдерживая и уже не соображая ясно(поскольку уже получил дозу обезболевающего, принимает ещё и вот вам ПЕРЕДОЗИРОВКА со всеми вытекающими …В Израиле ,как правило, в медицинской практике применяют «TARGIN»(Oxycodon HCI … mg/Naloxone HCI …. mg). Т. е. препарат комбинированный и уже добавлен антидот. И ещё «OXYCOD» — без антидота,но с пониженным содержанием активного вещества. Пожелать можно только одно : «Чтобы не понадобилось НИКОМУ!»

    2. Вроде в России сдвинулась с «мертвой точки» эта тема и теперь пациенты,которым требуется «заглушать» боль,могут получать сильнодействующее обезболивающее и не получать повсеместный отказ в выписке такого средства.

  8. В Москве в сокольниках в частной клинике спокойно капают опдиво, ервой, привезенные с собой. Нашел где капаться. Если кому надо…

      1. возят и предлагают на каждом углу из Германии и Израиля в хозяйственных сумках-т/контейнерах (и не стесняются) что температура должна быть стабильной +2/+8 гр. С. с постоянным контролем т/датчиками

      1. Добрый день! Дмитрий Юрьевич, как мне капает только проверенного качества от представителей в РФ.Ипилимумаб

  9. Ого, первый раз прочитала про увеличенные лимфоузлы при имуннке. Я сейчас на опдиво+ ервой и с двух сторон в районе бедер увелтчилсь. Пока тогда буду наблюдать.

  10. Именно так, Юлия,но на всякий случай вы своего онколога или онкосестру поставте в известность. Конечно ,если они есть, в случае,когда вам приходится получать препарат в домашних условиях(не в лечебном центре) ,и не с кем говорить(я предпологаю,что действие в России происходит) ,то стоит посетить онкодиспансер,поговорить сонкологом. Это ТОЛЬКО в случае,если увеличение узлов будет черезмерно большим и болезненные ощущения в этих областях появятся. Да и НЕ ВЗУМАЙТЕ ПОДЫМАТЬ.ТЯЖЕСТИ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ — свыше 5-7 кг(надо избегать лишней нагрузки на организм),а вот ходить надо 1-3 км хотя бы через день. Не бегать,а ходить. Это можно заменить спуском-подъёмом по ступенькам. Если вы в многоэтажке живёте. Не торопясь.

    1. Да капаю в диспансере, врач уже в курсе. Еще побочный вместе с этим высокая температура по нескольку дней.

  11. Сегодня получил письмо от ACS(American Cancer Sosiety),в котором организация сообщает о начале 4х исследований с привлечением значительного числа пациентов. Исследования направлены на глубокое изучение побочных явлений(негативных реакций организма на проводимое лечение,мы их в блоге называем побочками для краткости). Исследования направлены в первую очередь на исследование побочек при иммуннотерапии anti pd1 препаратами. В настоящее время механизм появления такого отклика со стороны иммунной системы человека недостаточно изучен. В связи с чем плохо проработаны методы борьбы с этими явлениями.

  12. В журнале «Melanoma Research» , выпуск 28 часть 3 от 06.2018 год опубликованы результаты изучения редкой побочки,развивающийся у некоторых пациентов при терапии меланомы таргентными и анти пд-1 препаратами. Это называется «Sarcoid-like reactions(SLRs) …..», а так же приведён случай ещё более редкого осложнения «Histiocytoid Sweet’s Syndrome» при применении таргентных ингибиторов BRAF и MEK видов. SLRs приводит к гранулёзу,который может оказаться летальным осложнением на фоне прогрессирующей меланомы. Это явление может затрагивать мягкие ткани, легкие,почки,реже печень и головной мозг. Как правило лечется(требуется перерыв в основном курсе). Образуется как отклик иммунной системы на применение препаратов лечения меланомы. Дополнительная опасность :неправильная трактовка результатов пэт-кт и проведение дополнительного или изменение лечения против меланомы.

  13. Забыл указать ,что исследования побочек будут проводится ACS совместно с MRA(Melanoma Research Alliance)-двумя крупнейшими общественными организациями (последняя из них специализируется по меланоме) по борьбе с онкозаболеваниями в США.

  14. Всем Здравствуйте! Москвичка ,прохожу бесплатное лечение меланомы ( вырезали) пошло метастазирование в кость подвздошную. Сначала имунили Опдивом каждые 2 недели потом сочетанием Ервой и опдиво каждые 3 недели…выдержала 4 процедуры..все побочки в виде зуда, кашля ,ломоты в костях и наконец изнуряющая диарея с которой никак не справятся…. преднизолон результата не дал….диарея продолжается с 28.06.2018 по конец июля…лечение отменили пока…а диарея полным ходом…потеря в весе 12 кг…может есть отзывы кто спасся от этой побочки???
    С уважением.Ольга.Москва.

  15. Ольга, спасал Лоперамид. Тоже была сильная диарея на фоне приема Кейтруды. Плюс ещё ставили капельницы от обезвоживания и глюкозу.

    1. Точно, в Израиле он сразу назначается при проведении «химии» или другого вида терапиии(таргентные,анти-пд,интерфероны,последнее не для меланомы). Т.е. онкосестра перед началом терапии предупреждает,что лучше купить заранее одну упаковку,чтобы потом(а от сартира не отойти,простите) головоу не ломать,как препарат получить. Назначается сразу(без рецепта в купат-холиме не получить),применяется по ситуации. Ольга посмотрите здесь на сайте тему «Побочные явления при иммуннотерапии»….и коменты под статьёй.

  16. Добрый день. В дополнение к основной статье…побочные эффекты при иммунотерапии -НЕ НОВОСТЬ.
    В частности, реакция кожного покрова (cutaneous ткани) в виде сыпи,зуда и пр. Как правило, эти осложнения появляются в ходе лечения у более чем 40% пациентов. Так же известно, что осложнения в виде экземы или псориаза могут появиться значительно позже (к концу лечения) или после его окончания. Однако небольшое исследование, проведённое в Пенсильванском Университете (Филадельфия) профес. дерматологии Emily Y. Chu показало, что такие симптомы могут появиться и у пациентов , успешно прошедших лечение и не развивших серъёзных дерматолог. побочек в ходе лечения, ЗНАЧИТЕЛЬНО ПОЗЖЕ. Отчёт был опубликован в журнале «JAMA Dermatology»(в СURE есть статья.)

    Наблюдалось всего 17 человек, (12 с меланомой, 3 с плоскоклеточной карциномой и 2 с renal cell карциномой). Все имели мтс и проходили иммунотерапию . Опдиво или Кейтрудой , либо комбо Опдиво + Ервой. У 12и осложнение развилось самое позднее через 4е с небольшим месяца после начала терапии. Самым быстрым был отклик у одного пациента — всего 2 недели. В тоже время , у 5рых побочки развились спустя разное время по окончанию лечения, включая 1 случай, когда это произошло спустя 3+ года. Исследования будут продолжены, поскольку важно выявить факторы и противодействие им , не снимая антипд терапию (по возможности).

    Особенно теперь , когда появились альтернативные средства (протоколы). Анти пд препараты воздействуют не только на сами опухоли ,но на всю иммуную систему организма, вызывая известное ослабление работы Т-клеток в здоровой ткани. Это у многих пациентов приводит к неправильной защитной реакции кожного покрова в частности, и повышенной восприимчивости к инфекции. Вероятность проявления таких симптомов значительно позже, когда пациент NED, говорит о необходимости разработки медикаментозного сопровождения для купирования побочек в «зародыше» в постреабилитационный период. В противном случае пациенты могут получить ошибочно назначенное лечение.

    Вы идёте к дерматологу и он, видя симптомы, назначает лечение от экземы (скажем). При этом факт прохождения терапии по поводу меланомы во внимание не принимается. Это не перевод. Написано в свободной форме,на основе статьи в CURE.

    1. Забыл добавить,что пост операционные болевые ощущения средней тяжести + (по восприятию организмом) обычно купируют не просто парацитомолом в растворимой форме(за исключением случаев ,когда пациент не может проглотить препарат),а применяют «COD ACAMOL» — парацитомол + кодеин фосфат. Последний усиливает обезболивающее действие. Есть в таблеточной форме,но сразу после операции часто проще именно выпить препарат. И потом водный раствор смачивает гортань. Из-за наркоза и прямой подачи кислорода от компрессора сохнет слизистая в гортани,ротовой полости и носу.

  17. Добрый день!
    Прямо сейчас с BRAF-мутированной меланомой прохожу лечение Кейтрудой с рекомендацией 62 МГОБ на базе поликлиники МГОБ на Войковской. Лечение финансирует федеральный бюджет РФ.
    Лечение порекомендовано врачом 62 МГОБ. Дозировка препарата и схема введения четко соответствует инструкции к препарату. Кстати этому и соответствуют клинические рекомендации по лечению метастатической меланомы от Минздрава РФ (ссылка уже пару лет висит в блоге в разделе «Рекомендации по лечению меланомы»). По информации докторов 62МГОБ, данное лечение как адъювантное после операции Минздравом РФ планируется утвердить к концу 2018г. — таким образом израильский протокол 100% будет закрыт
    Но как тратить Ваши личные деньги — это только Ваше решение, конечно.
    Комментарий пишу, ибо интересно, появится ли он в данном блоге с редактируемыми комментариями. Ссылку на эту статью получила первой, хотя из длинного поискового запроса нашла в статье только 2 слова — легкие и Кейтруда ;))
    Всем удачи и здоровья!

    1. Анастасия, вас «слегонца» ввели в заблуждение, т.к. протокол по иммунотерапии в виде адъюванта, зарегистрирован в этом месяце. Только препарат аналогичный — Опдиво называется.
      https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/opdivo-nivolumab-dlya-adyuvantnoj-terapii-melanomy-press-reliz-bms/
      Можете уточнить сие у врача.
      Т.е., если вам кажется, что вы «открыли людям глаза», то вы глубоко ошибаетесь:).

      Ох уж мне эти полные сарказма граждане 🙂

      1. Добрый день!
        Прошу прощения, возможно, ввела в заблуждение формулировкой… Разговор про адъювантное лечение фактически проходил в мае 2018. Суть сводилась к тому, что «по планам должен быть летом, но с достоверной вероятностью и с учетом форс-мажоров точно будет к концу года»..
        А сарказм скорее в ответ на Ваш сарказм в отношении российских врачей и конкретно врачей 62 МГОБ. Еще раз прошу прощения, если Вас это задело.

        1. Анастасия, меня ничего не задело 🙂 После того, как я почти семь лет веду этот сайт, меня вообще сложно чем-то задеть.

          В мае 2018г, в РФ была одобрена адъювантная терапия препаратами Тафинлар + Мекинист. Вам об этом рассказывали?
          А после лимфодиссекции в 2017г, вам рассказывали про то, что протоколы для адъюванта в мире уже есть, что можно поискать КИ, то можно, в конце концов, попробовать организовать сбор в интернете?

          Вот Наташе мы помогли https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/lechenie-melanomy-ili-kak-popast-v-klinicheskie-issledovaniya/ вместе со своим сарказмом… и все сейчас у нее хорошо (тьфу-тьфу).

          Ну а вообще, мой некий сарказм основывается на подобной фактуре https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/lechenie-melanomy-biopsiya-storozhevyx-limfouzlov-vnezapno/ согласитесь, что есть «небольшие» предпосылки.

          1. 1. про адъювант в виде тафинлар-мекинист была в курсе. Правда на май 2018г. мы обсуждали РФП активность в новых л/у по ПЭТ КТ, так что все про адъюванты уже для меня было в формате беседы про то, что изменилось с момента нашей встречи в октябре 2017г.))
            2. я общалась с 5 специалистами в Москве. В общем и целом все варианты (как адъюванта, так и контроля, в т.ч. показаны материалы с только закончившегося конгресса в Мадриде) были озвучены. Краткая выжимка (ну, как я ее поняла):
            — есть одобренная таргетная адъювантная терапия с более длительным сроком КИ
            — в стадии одобрения с хорошими показателями терапия опдиво / кейтруда
            — в РФ данные препараты как основное лечение приняты (и как правило, оплачиваются, во всяком случае в Мск), как адъювант будут приняты в адекватные сроки с поправкой на бюрократию
            — данное лечение на базе гос.клиник и научных центров в РФ за собственные деньги в условиях отсутствия протокола по адъюванту врачи сопровождать не готовы (указывали в рекомендациях при этом, что в мире такие варианты существуют)
            — ЕМС готовы были капать в РФ за мой счет, при этом в рекомендациях писали про выбор из таргетов / иммунки и просто наблюдения (как также адеквантый протокол, рекомендованный онкологам в США, к примеру).
            — есть вариант поискать КИ, но в настоящее время сами КИ не проводят и о прям открытом поиске кандидатов (тем более в условиях моей специфики с поздним прогрессированием) не знают
            — НО в любом случае были озвучены возможные побочки / сроки лечения / доп.шансы / ориентировочный бюджет в мировых клиниках
            — соотношение «контроль прогрессирования» / «таргеты» / «иммунка» был 2,5 / 1 / 1,5 (в 0,5 вариант от врача или/или).
            Вопрос моих источников финансирования (занять, обратиться в фонды, организовать сбор в инете, продать что-нибудь) по-моему врачей касаться не должен.
            С учетом совокупного анализа мнений я остановилась на контроле. Как понимаете, вернулась к вопросу через 9 месяцев. Но сейчас полный ответ на Кейтруду.

            1. Ну вот видите как получается — «я вам про Фому, а вы мне про Ерему». И при этом пишите что мы тут демагогией занимаемся. Вся указанная вами информация есть на этом сайте и появлялась тут она задолго до разнообразных конгрессов и слетов (часто, кстати, благодаря тому самому Алексу, который демагогией занимается 🙂 ).
              С июля этого года требуемый протокол по адъювантной терапии Опдиво в РФ зарегистрирован, одобрен Минздравом, и расписан режим введения. Да только нигде, кроме пары мест в Москве, он не применяется.

              А вот касательно источников финансирования, да и вообще информации, вы, по моему мнению, не правы. Представьте себе, если бы в 2006г какой-нибудь врач рассказал бы вам о том, что за границей можно сделать БСЛУ, найти и удалить микрометастаз (на тот момент, возможно, в виде одной клетки меланомы).

              Вам были озвучены бюджеты — очень хорошо, но в 90% случаев никто и никому ничего не озвучивает.

              **********************************
              И вот еще пример касательно препаратов.
              Мужчина долго добивался Опдиво для супруги. Добился (было это где-то год назад). Получать в аптеке. Пришел, на тумбочке стоят флаконы.
              — Давно стоят?
              -Как привезли , так и стоят.
              -А температурный режим?
              — Хм, а что не так?

              После скандала были заказаны новые флаконы… а кому достались эти, в которых уже непонятно что находилось, история умалчивает. Но кому-то их прокапали , однозначно.
              Вопрос: если бы у гражданина были бы деньги, купил бы он за свой счет лекарство с гарантией качества и нормального хранения?

              Разные у всех ситуации в жизни происходят

    2. Ух, Анастасия, поздравляю! Ждём протокол из 62 больницы. Поделитесь, пожалуйста, как можно бесплатно Кейтруду в Москве получить, мне казалось, что это на грани фантастики. Расскажите, прошу Вас, а то у меня уже отчаяние. Если здесь не совсем удобно, то можно на почту : ****

      1. Ира, каких-то отдельных секретных данных нет.
        Получила по обращению за бесплатной консультацией в химиотерапевтическое отделение 62 МГОБ (по месту жительства). В соответствии с текущими показаниями по очередному рецедиву с учетом проведенного лечения:
        1. 2006г. — удаление первичного очага
        2. 2017г. — метастаз в лимфоузел, лимфоденэктомия пахово-бедренная Дюкена
        3. весна 2018г. — повторное метастазирование в лимфоузлах
        Возраст: 34 года.
        Прохожу лечение в поликлинике при МГОБ 62 (бывш.Онкодиспансер 2), назначенный срок лечения — 2 года с регулярным (раз в три/четыре месяца) контролем по ПЭТ КТ.
        По лечебному учреждению я не единичный, а, как понимаю, обычный случай. Лекарство выдают оперативно (2-4 дня с выписки рецепта). На приемах видела людей разных возрастов, получающих параллельно со мной аналогичный препарат.

        1. Анастасия, спасибо! Не дождавшись консилиума в районном диспансере, который состоялся аж через 4 недели после операции, по рекомендации 62-й больницы стали капать Опдиво. В Медси прокапали уже дважды, о чём честно признались в диспансере. И нате вам, в диспансере назначают таргеты на год. Ну как! Третья капельница Опдиво на носу. Мы говорим — как же менять лечение? В ответ — ничего не знаем, как хотите, выбирайте сами. Причём ответ на лечение начался уже после второй капельницы, подскочили АЛТ и АСТ. Вот такая неразбериха…

        2. Анастасия, вы можете помочь развитию блога. Дело в том, что ваш случай подпадает под мою «научную работу» https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/lechenie-melanomy-otkuda-berutsya-recidivy-v-limfouzly-cherez-mnogo-let-posle-operacii/

          1. 2006г. — удаление первичного очага
          2. 2017г. — метастаз в лимфоузел, лимфоденэктомия пахово-бедренная Дюкена

          11 лет прошло… и если вы пришлете мне два документа (первичную выписку и результат 2017г, подтверждающий то, что мтс были только в л/у), я буду вам очень признателен.

          1. Я не против направить. Единственное, хотелось бы подписать до какой-нибудь документ — аналог соглашения о конфиденциальности, по которому все же обговорить, для каких конкретных целей будут использованы переданные документы.
            Предлагаю обсудить в почте ***********

    3. Анастасия, для онкологии легких,это не профильный сайт.Тут речь о меланоме…Возможно с моей лёгкой руки,темы разбухли,хотя о других видах онкологии и раньше посты/комент. появлялись здесь. Можно я вас поправлю,нет израильского протокола применения Опдиво,Кейтруды и т.п. Есть протоколы ,утвержденные ASCO,NCI(США) и аналогичными европейскими организациями. И это после КИ и разрешения к применению со стороны FDA,а в России и других странах внесения в реестр разрешённых к применению лек. препаратов. Что касается оплачивают или нет сам препарат ,и в каких случаях,то это в каждом государстве своя история.

      1. Алекс, мой диагноз меланома. По факту 3 месяцев приема препарата на ПЭТ КТ в виде побочки — «саркоидоподобная рекация в правом легком на фоне проведения иммунотерапии…» (отсюда и попытка связать поисковый запрос таким образом»
        Мой ответ заключался в фактической возможности получить препарат в РФ гражданам РФ и рекомендации попытаться сделать это до того, как начать его применение за собственный счет.
        Вопрос предоставления бесплатных лекарств в других странах собственным гражданам явно предмет каких-то уже совсем отдельных и непрофильных дискуссий.

        1. Тут я вас должен поправить,так как сравнивая ситуацию в разных странах,лучше понимаешь,каков уровень обеспеченности лекарственными средствами …В России достаточно оперативно включают новые протоколы и лек. средства(по крайней мере,что касается меланомы) в перечень бесплатно оказываемых медуслуг,но есть большие трудности с получением этих препаратов в регионах страны. Речь идёт о 3её стадии заболевания.

          1. Для того, чтобы оценить трудности, надо хотя бы обратиться.
            Остальное пустая демагогия, извините

            1. Анастасия, неужели вы думаете, что прежде чем говорить о покупке, люди не пробуют получить препараты бесплатно?
              Пробуют. Еще как пробуют.
              Вот, вчерашнее (24.10.2018. Областной онкодиспансер, III стадия, мтс в л/у. Речь о попытке получения адъювантной терапии):

              Дядя Вадик, добрый вечер! Снова к вам вопросы. Были сегодня у химиотерапевта. Она назначает пэт кт, т к. «Если что-то будет, будет химия, если нет-интерферон». Принесли все рекомендации минздравов:»если вы сами все знаете, едте в Москву и доказывайте там».
              Сразу добавлю, что в данном случае люди будут летать в Москву, в клинику Медси, чтоб Опдиво получать.

              Сама ситуация, когда люди со всей страны вынуждены летать в единственную частную клинику Москвы, где можно получить лекарство по ОМС, является дикостью, но хорошо что такая возможность с весны этого года появилась (только никто не знает, как долго это счастье продолжится).

              Ну и вот: vk.com/club167993266 можно объяснить человеку, что он живет на какой-то другой планете, где, при наличии заключения лечащего врача, даже речи не идет о выдаче лекарства (СПб, на секундочку). Я уже не знаю какой еще ему «телефон волшебный» дать, чтобы ему помогли добиться выдачи препарата. Может у вас получится

              Если я сейчас начну перечислять все такие случаи, которые происходят прямо сейчас по всей стране, то несколько страниц наберу.

              Тут знаете какая фраза подходит… «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему»

  18. Утверждение рекомендаций — это не безаппеляционный протокол лечения везде и всюду. В Анастасия, в Москве можно и сейчас капать иммунотерапию в адъювантном режиме (после удаления очагов для предотвращения рецидивов) тем же Опдиво за счет бюджета. Но, это не значит, что все пациенты в любом онкодиспансере на просторах страны обеспечиваются подобными препаратами. Люди с пропиской подмосковья уже не всегда могут ее получить. В регионах тем более везде по разному.
    Неужели Вы правда считаете, что люди идут отдавать миллионы за то, что могут и так получить бесплатно?

    1. Глория, тут вот какая штука,в России видимо по другому,а в Израиле бесплатное получение препаратов для лечения онкологии напрямую зависит от внесения протокола в корзину потребителя(перечень оплачиваемых купат холим лек. средств). Я писал про это и про казусы с этим связанные. Аджювантное — для меланомы не внесена. Получите господа только,когда есть неоперабельные мтс. А для других видов онкологии тот же Опдиво или Кейтруду внесли и для 3ей стадии. А за свои пожалуйста ,пользуйтесь. Россия ,тут другое дело,препарат дорогой,денег в бюджете мало,выделяют квоты,вот и не хватает в России.

    2. Глория, а я и не в розовых очках и не про то, что «везде можно получить, а вы, дураки, не пользуетесь».
      Я сама лично своему дяде в МО покупала лекарства за скромные 33 тыс.руб. на курс химиотерапии по раку желудка в тот же самый момент, когда сама получала Кейтруду за счет федерального бюджета в Москве.

      НО среди моих знакомых есть люди, которые по причине недоверия к российской медицине, сформированного на основании в т.ч. блогосферы, сразу обращаются в Израиль и далее, даже не реализовав возможность получения помощи в РФ.
      К этим людям мое обращение и было направлено.
      В дополнение к выше приведенному комментарию «я никогда не буду капать кейтруду в 62 МГОБ». Исключительно в целях показать, что есть несколько совершенно разных историй обращения в данный институт. Пусть читатель выбирает не только из отрицательных, но из разносторонних отзывов.

      1. Анастасия,вы всё же путаете под воздействием той же блогосферы политику и здоровье(медицину),что касается 62 б-цы ,конечно у людей может сложится разное мнение(всё от конкретной ситуации зависит),а вот :» по причине недоверия к российской медицине…..»,тут скорее речь идет о безвыходности и отчаянии,когда люди вообще не получают ничего,кроме назначения интерферона(к примеру). И не забывайте,что у многих позднее обнаружение и как следствие 3-4 стадии. Нет времени оббивать пороги. Вот и едут и в Германию и в Израиль….А сайт этот к блогосфере не относится вообще. Здесь только конкретная инфа для больных. И простите вы сами про химиотерапию пишите,это же вообще НОНСЕНС,чтобы для лечения карциномы(что там ещё может быть) люди платили за старый протокол и лек. средства ,не меньше 20и лет существующие.

  19. Анастасия,добрый день и успеха в лечении!! Посмотрите этот блог(о побочках) целиком,там есть мои же добавки к основному тексту. Не могу редактировать уже написанную статью и поэтому добавляю новую инфу в виде комента. Так вот коменте от 09.06.2018 говорится проосложнение ,которое случилось у вас по ходу лечения(«саркоидная реакция в легком»). А по поводу моего замечания,о том,что это не профильный сайт для онкологии легких, приношу извинение,забыл что в начале комента вы указали, что это меланома. Если нужна более подробная информация, надо на сайт журнала зайти и посмотреть,я не переводил всю статью. А вы как раз «попали» на это редкое осложнение.

  20. Спасибо, за ответ. Хочу услышать Ваше мнение по лечению меланомы. Болен мой муж. После удаления нескольких лимфоузлов ничего не изменилось…Вновь появились новые. 3 месяца пили Зелбораф. После КТ брюшной полости. Зелбораф меняют на Кейтруду. Хотя по заключению КТ мтс в легких уменьшились, появились новые (2 шт). Лимфоузел подрос. Актуальна ли Кейтруда в данный момент?

    1. Ольга, если на фоне длительного применения таргетной терапии ( а три мес для Зелборафа достаточно долгий срок) происходит явное прогрессирование, то надо начинать иммунотерапию.
      Появление новых мтс через три мес , на это однозначнл указывает

  21. Добрый,день .Хочу спросить кому,что известно про псевдопргрессию, прокапали Кейтруду четыре раза , увеличение Лу ,что делать, продолжать терапию Кейтрудой , возможно ещё нет должной реакции, или переходить на таргетные, и как действуют таргетные после иммунопрепарата.Ответить

    1. Оксана Добрый День! Аналогичная ситуация — что в итоге Вы выбрали?Мы вернулись к таргетам.

  22. Оксана,добрый вечер. Вы читали основную статью раздела? Там как раз подробно описано явление увеличения лимфоузлов при терапии иммунопрепаратами(Опдиво,Кейтруда и другими,которые применяются для других типов онкологии,не меланомы). Поскольку механизм воздействия на организм схож для таких препаратов, то и побочки похожи. Вас должен посмотреть специалист ,либо онколог либо сестра из химиотерапевтического отдела. Лучше онколог. Обучение сестер в России всё ещё ожидает лучших времён. Решать ,продолжить или остановиться и перейти/вернуться к таргентным, должен ОНКОЛОГ! Что касается перерыва,то не меньше месяца(но опять же решение за онкологом). Позволю себе заметить,что если уже «сидели» на таргентных и не помогло, нет смысла возвращаться к ним. Возможно потребуется вторичная экспертиза,т.е. надо снова провести не просто рутинную проверку на мутации(braf, nras, kras, ckit и прочие),для этого используют стандартный тестбед на 15 генов. А взять пробу (биопсия) из мтс,если таковые имеются. Согласно новым широким исследованиям в последние 2-3 года пришли к выводу ,что у части пациентов в мтс происходят мутации,каких не было в первичной опухоли. В результате возникает резистентность,поскольку протокол лечения назначен изначально,исходя из анализа ситуации первичной опухоли. Например там не было мутации BRAF или MEK, а в мтс может появиться. Если мтс можно удалить,то обычно в лабе смотрят только по минимуму. Определят тип рака и всё.Возьмите под контроль ситуацию, не следуйте слепо за врачом.

  23. Черт ,не заметил,увидел только ком. Марата,он свежий ,а над ним Оксаны….Вадим, нельзя дать возможность поиска по ключевому слову или фразе? А то столько раз повторяются вопросы….ну как с побочными явлениями ,к примеру.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *