Иммунотерапия меланомы. Побочные эффекты

Побочные эфффекты от применения моноклональных антител

В связи с тем, что моноклональные антитела прям очень активно «входят в нашу жизнь», не смотря на заявления нашего чудо-министра, имеет смысл более подробно останавливаться не только на лечении, но и на побочных эффектах этому лечению сопутствующих. Тем более, что на всю страну есть всего несколько больниц имеющих опыт применения данных препаратов.

Ну и чтобы у вас, дорогие читатели, не возникало некой мысли, что «можно купить препарат за границей и прокапать дома» (я уже много раз такое слышал. «Дома» — это именно в «домашних условиях»). Нельзя дома капать такие вещи. Все должно проходить под наблюдением врачей.

Я уже публиковал список побочек от применения Опдиво (ниволумаба) и данный материал будет продолжением темы.

Побочные эффекты при иммунотерапии меланомы: Быстрое вмешательство-ключ к успеху

Перевод статьи из журнала «CURE» за декабрь 2016 (выпуск,посвящённый Меланоме).

Статья написана профессором Джефри Вебером — руководителем и ведущим онкологом Пермутер ОнкоЦентра в NJ Langone МедикалЦентр Госпитале на основе выступления на 34ом Ежегодном Симпозиуме Химиотерапевтической Организации , 6-11 ноября 2016г. в NJCity.

Как известно, иммунотерапия имеет свою негативную сторону, которая проявляется в виде побочных явлений, чаще не опасных для жизни, но иногда требующих немедленного вмешательства персонала ,проводящего курс лечения. В противном случае, под угрозой может оказаться не только вероятность успеха применяемого средства, но и жизнь пациента прямо в момент лечения. Пациенты, получающие моноклонные или таргентные лекарственные средства (checkpoint inhibitors) при меланоме : Ервой, Опдиво, Кейтруда, Тецентрик (атезолизумаб), последний ранее опробован в терапии рака крови, имеют схожие побочные эффекты, при применении любого из вышеуказанных препаратов отдельно или в комбинации.

Такие побочные явления проявляются в результате отклика иммунной системы организма на вводимое средство.

1) Кожный покров. Множественные распространённые (по площади кож. покрова) высыпания на коже и зуд (чесотка неинфекционного характера); иногда зуд без высыпаний. При появлении множественных высыпаний онкосестра, проводящая иммунотерапию, ДОЛЖНА обратить внимание на это явление. Если в таких местах возникает шелушение ,отслаивание кожи ,то следует ОБРАТИТЬ на это ОСОБОЕ внимание, поскольку в результате пациент может ПОЛУЧИТЬ токсическую некрозию верхних слоёв кожного покрова (ОЧЕНЬ РЕДКО).

Возникает опасная для жизни пациента ситуация, КОГДА пациент может умереть вследствие развития сепсиса (бактериального поражения участков тела, где возникли раны). Если вовремя не проконтролировать ситуацию, то лечащийся буквально «теряет» кожу, (сбрасывая её) и при этом покрывается струпьями.

2) Усталость, утомляемость или постоянное ощущение утомлённости организма ; испарина, потливость; повышенная возбуждаемость, лихорадка; позывы к рвоте появляются и исчезают в процессе лечения неоднократно, но как правило относятся к сравнительно легким явлениям .

3) Состояние лимфоузлов, расположенных в тех частях тела, где они могут прощупываться или визуально просматриваться пациентом и его окружением. Онкосестра должна проинструктировать в необходимых случаях пациента, и сама ТАК ЖЕ обращать внимание на состояние лимфоузлов. Набухание, вплоть до значительного «выпирания», узлов из окружающего их кожного покрова или , наоборот, исчезновение прежде просматривавшихся узлов может быть, как следствием иммунного отклика организма на лексредство, так и показателем течения болезни.

Я предупреждаю сестёр,что они ДОЛЖНЫ наблюдать и контролировать припухлости в области лимфоузла\ов, распространение таких узлов и возникновение лимфофенапатии. Если это явление происходит двухсторонне и равномерно по телу (симметрично слева и справа), то наблюдать и ждать дальнейшего развития, ничего не предпринимая. Если это одностороннее изменение, то можно и НУЖНО подозревать либо возврат , либо прогрессирование заболевания, СЛЕДОВАТЕЛЬНО нужна биопсия таких узлов (тонкоигольная биопсия прим Дядя Вадик). В подобных случаях следует незамедлительно поставить врача-онколога или онкохирурга в известность.»

…дальше следует описание 5и специфических и менее распространённых РЭ (побочных эффектов) — это в следущий пост.

*************************

тик-тик-тик… через пару дней:

*************************

Продолжение перевода статьи о побочных эффектах при использовании моноклоннальных и checkpoint inhibitors лекарственных средств при лечении меланомы.

«В начале были рассмотрены ПЭ (побочные эффекты или явления) общего характера. Теперь речь пойдёт о специфических ПЭ (adverse events).

Органико-специфические ПЭ, связанные с нестандартным откликом иммунной системы организма на проводимое лечение, не редкое явление. Но многие из подобных ПЭ являются ОПАСНЫМИ для жизни пациента и требуют особого внимания. Я останавлюсь на 5и основных ,которые могут встречаться как отдельно взятое явление,так и вместе.

1) ПЕЧЕНЬ. Возможность возникновения воспалительного процесса или развитие гепатита (к сожалению не указано, какого типа прим. Alex). Данные процессы ограничивают функционирование печени. При этом нарушаются панкреатические функции печени и это часто происходит без заметных для пациента симптомов. Ограничение функций Амилазы и Лифазы происходит «бессимптомно». Но лабораторные тесты (анализ крови с учётом ф-ций печени, её энзимов и пр.) покажут в таком случае высокий и даже очень высокий уровень Амилазы и Лифазы.

Такая ситуация должна немедленно быть взята под контроль . Если повышение уровня продолжается, т.е. понятно ,что произошёл не единичный выброс, а мы имеем дело с «up high enough» (достачно для принятия решения), необходимо сделать перерыв в лечении основного заболевания. Принимать решение о применении каких либо средств для снятия ПЭ должен лечащий онколог, получив консультацию эндокринолога.

2) ЛЁГКИЕ. Развитие пневмонии не вирусного характера. При использовании препаратов Ервой и Опдиво (ниволумаб) совместно или Ниво только и особенно Кейтруда (пембролизумаб) можно столкнутся с явлениями, указывающими на развитие пневмонии. Если пациент имеет (т.е. у него возникли) симптомы типа: неустойчивое , затруднённое дыхание (когда кислород плохо проникает в ткань легких), он «задыхается» (возникает одышка) , кашляет, у него появляются выделения желтоватого или зеленоватого цвета или мокрота (sputum) с примесью крови — необходимо немедленно произвести инструментальное обследование. Не ограничиваться обычным «прослушиванием лёгких», а выполнить рентген.

Если обычный X-ray покажет развитие пневмонии, то следом НУЖНО пройти СТ (КТ) обследование. Если СТ подтверждает диагноз, то немедленно следует выписать СТЕРОИДЫ пациенту. Лекарственное средство назначается с учётом особенностей состояния здоровья пациента и в случае невозможности применения стероидов следует изменит схему лечения пневмонии. Ситуация опасная для жизни пациента, если не лечить, то само не пройдёт (не простуда).

(Вот пример отмены Кейтруды на фоне развившейся пневмонии: Лечение меланомы в Израиле. Отзыв прим Дядя Вадик)

3) ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА. Воспаление щитовидной железы (прямое реже, чаще воспаление слизистой), а так же очень редко воспаление слизистой ГИПОФИЗА. Такого рода воспаления выражаются в проявлении гиперактивности щитовидки с последующим воспалением и сокращением функционирования («сжиганием») железы, в следствие чего у пациента развивается сильная недостаточность ф-ций железы. Развитие такого процесса выглядит просто, как «Хашимото» (Hashimoto’s thyroiditis) в точности как описано в учебнике.

Следует «положить глаз (close eye)» на таких \кого пациентов\ та. При наличии такого процесса пациент должен получать ГОРМОН levothyroxine (synthzoid). Вопрос о продолжении иммуннотерапии меланомы — в компетенции онколога.

4) ЖКТ. Возникновение КОЛИТОВ или воспаление слизистой других участков ЖКТ при применении Ервоя или Опдиво, реже Кейтруды, является одним из самых опасных видов ПЭ. Сильнейшие поносы или запоры, колиты могут привести к прободению стенки кишечника или аппендициту с перитонитом (прободение — разрыв, перитонит — гнойное воспаление с «розливом» в области жкт — прим. Alex). Надо предупреждать пациента перед началом курса лечения о необходимости ставить в известность онкосестру по поводу появления выше указанных симптомов. В начальный период легко лечится и не требует прекращения основного лечения. Но затем требуется агрессивное, а то и радикальное лечение, если запустить.

5) Неврологические ПЭ. Слабость и онемелость в области плечевого пояса; конечностей (рук и ног) — требует немедленного осмотра пациента врачом -неврологом, а возможно и последующего лечения. Если у пациента выявляется развитие синдрома » GUILLAIN BARRE» или миастения»(myasthenia) GRAVIS » , то эти ПЭ требуют немедленного и агрессивного лечения. Возникают подобные явления, как результат отклика иммунной системы организма на вводимый препарат . Этот отклик приводит к повреждению рецепторов периферической нервной системы и непроводимости электроимпульсов , поступающих из центральной нервной системы. У женщин встречается чаще.

Если появляются провалы в памяти, изменение темперамента и т.п. — может свидетельствовать о наличии GB Sindrom . Это может привести к возникновению энцефалита или отёку слизистой гипофиза, а на фоне МТС в области ГМ К ТЯЖЁЛОМУ ОТЁКУ слизистой ГМ и смерти. Кроме всего выше перечисленного, иногда встречается воспаление почек (надпочечников), что вызывает повышение уровня BUN \ КРЕАТИНИНА. Данное отклонение легко определяется по анализам крови и лечится (довольно легко) применением стероидов и иных лекарственных средств. В заключение хочу подчеркнуть, что пневмония, колит, неврологические ПЭ требуют ПЕРЕРЫВА в курсе иммунотерапии и вмешательства врача специалиста, пока НЕ СТАЛО ПОЗДНО.»

От себя хочу добавить ,что не надо пугаться этих ПЭ, просто относится к тому, кто вынужден лечиться от меланомы ВНИМАТЕЛЬНО и в плане всяческих ПЭ и тогда всё будет хорошо (должно).

**********************

Статья переведена Алексом, комментарии которого вы можете видеть под многими статьями моего блога и за что ему выражается ОГРОМНАЯ благодарность!

Не болейте!

22 комментария

  1. Доброй ночи всем, и особенно тем, кому не спится. Подскажите, пожалуйста, в каких больницах страны есть врачи,, имеющие опыт работы с кейтрудой?

      1. Скажу по личному опыту — в 62 больнице точно не будут капать ни ервой, ни опдиво, ни кейтруду. Я на эту тему там с врачом разругался. Оказалось, что в разных больницах разные протоколы. В 62-й по протоколу могут назначить ТОЛЬКО BRAF ингибиторы! Причем в рекомендации они перечисляют все, а главный онколог города выбирает что подписать, или не подписать. Нам сказали, что по поводу ервоя — это вам в научный центр нужно, например в Блохина, у них есть такие полномочия. Врач сказал, что 62 больница не занимается лечением меланомы, а только хирургическим удалением метастазов.
        В Блохина мы тоже были… Там все такие звезды, без пачки денег даже разговаривать не хотят. После пяти минут оплаченной консультации врач говорит: Ой, утомили вы меня, пойду покурю.
        А прокапаться я бы посоветовал в европейской клинике в Москве. Там врач Пылев очень грамотный, имеет сертификат от клиники Меланома Юнит, регулярно общается с Гутманом и Шехтером. Там кстати не намного дороже чем в Блохина. Но отношение гораздо лучше.

        1. Добавлю,что в Петрова(СПб) в 2013-2014 тоже было не очень ,отношение хреновое к пациентам,да ещё и ремонт шёл(надеюсь закончился уже). Проблема с большинством больниц,они действительно только «режут» ,а лечитесь в другом месте,господа-товарищи. Меланома требует непрерывного процесса лечения\наблюдения в том же месте(по возможности) именно в силу своей быстротечности. А в России всё ёщё не понимают,что нужны региональные центры, а не 3-4 на всю страну.

        2. Евгений, НЕ ВЕРЮ! 🙂
          Начнем с того, что все наши больницы оснащены соответствующим оборудованием и укомплектованы специалистами (об этом регулярно по телеку говорят). И протоколы везде одинаковые, т.к. все врачи имеют высшее образование, регулярно повышают квалификацию и знакомы, соответственно, со всеми мировыми тенденциями о чем мне еще в 2013г поведала глава Иркутского ООД http://www.vladlive.com/vse/nabolelo/diagnostika-melanomy-irkutskij-ood-pismo-glavvrachu/ .
          А если вам наши врачи в государственных больницах не могут что-то предложить (бесплатно), значит оно вам НЕ НУЖНО.

          А если вы в чем -то не уверены, то рекомендую вот http://www.rakpobedim.ru/forum/topic/2312-%d0%bf%d0%be%d1%81%d0%bc%d0%be%d1%82%d1%80%d0%b8%d0%bc-%d0%ba%d0%b0%d0%ba-%d1%8d%d1%82%d0%be-%d0%b2-%d0%b8%d0%b7%d1%80%d0%b0%d0%b8%d0%bb%d0%b5/page__st__80 (пост №81, или чуть ранее). Задайте вопрос, вам все расскажут и по полочкам разложат.

          И вообще, таких препаратов как Кейтруда и Опдиво в природе не существует. Есть «PD-1» и доступен он будет только через год: http://www.vladlive.com/vse/nabolelo/pd-1-lekarstvo-budushhego-ili-interesuet-li-kogo-nibud-lechenie-bolnyx/

          Ну а кто не согласен с вышеизложенным, то имейте ввиду, что ваши размышления (а тем более обращение в платную клинику врачи которой стажировались в Израиле и еще неизвестно чего там нахватались, ВЫ ЖЕ ДОЛЖНЫ ПОНИМАТЬ) тянут на 190 статью (если постараться) http://www.memorial.krsk.ru/DOKUMENT/USSR/601027.htm

          1. Дядя Вадик, ну ты жжешь! Не сразу распознал сарказм в твоем комментарии. Ну а так-то да, конечно, если после метастаза меланомы в кость, врач пишет в выписке: здоров, то нужно этому верить. Да еще врач посоветовал съездить на мальдивы отдохнуть, чем в Израиль лечиться. После операции позагорать полезно для организма. Ну а то, что проф. Шехтер сказал, что нужно немедленно начать терапию, так он просто запугать хочет и денег заработать. Видимо так.

          2. Евгений, ну я рассчитываю что меня читают взрослые и адекватные люди 🙂 Это все смех сквозь слезы, на самом деле.

  2. Спасибо большое за ответ, но как я поняла, просмотрев доклад Демидова, в РОНЦ проводились КИ, и наверно пока не появится кейтруда в продаже в России, официально государственные учреждения не могут предложить лечение кейтрудой, опдивой, ервоем, тем более выписывать в районном онкодиспансере эти лекарства для получения бесплатно?

    1. Ервой могут, т.к закупки уже есть, а Кейтруду и Опдиво пока что нет.
      С другой стороны, препараты зарегистрированы и врач наверное может выписать рецепт. Другое дело, что покупать вы их будете за границей и заисвой счет

  3. Получается, ервой закупили, а по последним рекомендациям его нужно капать вместе с опдиво .Теперь будем ждать, когда закупят в России опдиво. Вот было бы хорошо, если бы меланома ещё сидела и ждала…

    1. Опдиво + Ервой — это на сегодняшний день самый идеальный, но и самый дорогостоящий вариант. Назначать эту «связку» для лечения и тем более для получения от государства, будут в единичных случаях. Ну а вообще, протоколы монотерапии никто пока что не отменял.

      1. Такой вопросик… Если Кейтруда и Опдиво одно и то же, то почему используется только комбинация Опдиво + Ервой? Нигде не встречала упоминания о Кейтруде + Ервой…

        1. Ну, видимо все таки отличия есть некие (пусть и минимальные), а с комбинацией все просто: Опдиво и Ервой выпускает BMS и им , извините, Кейтруда, которую производит конкурент (MSD) ни на какое место не упала 🙂 . По этому и клинических исследований не было, вроде как, по Кейтруда+Ервой

      2. Вспомнил,что спрашивал проф. Шехтера(когда он увидел,что Ервой не помогает и заказал Опдиво), почему именно Опдиво,а не Кейтруда(оно раньше Опдиво вышло и было больше КИ и отзывов по лекарству. Речь идёт про использование Кейтруды,как монолекарства). Шехтер ответил, что уже применял с успехом сочетание Ервой+Опдиво,а Кейтруда одна даст более слабый эффект в данном конкретном случае. Совместное сочетание Ервоя и Куйтруды не проверялось. Если бы было КИ ,то как случай подходящий… Вадим прав,тут ,наверное ,ещё и корпоративный интерес(производителя).

  4. интересно, как бы попасть в эти единичные случаи?! Это конечно, риторический вопрос! А пока государство лечит зельборафом! И говорит при этом, что вам очень повезло, ведь это очень хороший препарат!

    1. Ну, в принципе, все правильно. Зелбораф действительно очень хороший препарат и со своими функциями очень даже неплохо справляется. Более того, Зелбораф назначается не только у нас, но и за рубежом. Другое дело, что когда у врача есть выбор, то он конечно может заниматься различными комбинациями и назначать либо Зелбораф, либо Тафинлар, добавляя к этому еще и мек ингибиторы Котеллик/Мекинист.
      И то, что «повезло», тоже правда — другим и этого не достается 🙁

  5. Добрый вечер! конечно, не спорю, на месяц получили препарат, но когда врач выписывает комбинацию тафинлара и мекиниста, а тебе в итоге подписывают рецепт только на зелбораф….

  6. Дополнение к основной статье поста.
    » Закончилась третья фаза КИ , где сравнивалась эффективность и безопасность применения разных доз Ipilimumab (Эрвой-5) у пациентов с 3-4 стадиями меланомы. КИ проводился в 87 МЦ и в 21 стране одновременно.
    При этом исследовали отклик, как BRAF положительных , так и BRAF отрицательных пациентов.
    Получавших предварительно ингибиторы BRAF(в первом случае) , или PD-L1 иммунотерапию(во втором), а так же те, кто получал просто химиотерапию.
    Те,кто получал предварительное лечение должны были пройти 4х недельный срок для очистки организма. Во время КИ 364 пациента получали дозу в 10 мг/кг, а 362 пациента получали 3 мг/кг. По результатам исследования средняя продолжительность жизни при 10 мг составила 15.7 месяцев,когда при 3 мг — 11.5 месяцев (OS — median overall survival).
    Правда большая продолжительность жизни достигалась на фоне серьёзных побочных эффектов. Но это предпочтительнее, когда пациент не имеет другого варианта, т.е. когда иммуннотерапия (PD — L1) не воздействовала достаточно или BRAF ингибиторы не давали нужного эффекта.
    При этом , всё же отмечается, что применение Ервоя после иммунотерапии даёт больший эффект, чем после Зельборафа.
    Безусловно , отмечает руководитель КИ, что в эру Опдиво+Ипилимумаб, нет места для применения одного Ипилимумаба, как средства ПЕРВОЙ ЛИНИИ (думаю, все знают почему-прим.) , переводчика), НО для пациентов в случае наметившегося обострения и дальнейшего развития заболевания после лечения средствами первой линии (при wild type BRAF positive melanoma , к примеру) использование Ервоя даёт определённую надежду.
    Это верно, что высокая доза Ервоя чаще даёт побочные…, чем низкая (37% против 18%), но для пациентов , у которых не существует другой опции (линии) лечения после неудачи , лучше рисковать и иметь вероятность получить хороший результат по выживанию даже на фоне побочных…
    Анализ данных после окончания КИ показал,что хорошую выживаемость(до 5 лет) можно получить только , применяя высокую дозировку Ервоя. Пусть ценой дополнительной токсичности, которая имеет меньшее значение,чем интоксикация организма при применении иммунотерапии. Нам нужны дальнейшие исследования в этой области, поскольку Эра иммунотерапии только начинается и у специалистов ещё нет «полной» ясности в вопросе интоксикации организма при применении моноклонов в комбинации с новыми средствами. Вопрос доз требует уточнения.» Статья написана Jason Harris в соавторстве с Alexander Menziens&Georgina V. Long, оба из Института Меланомы Австралии и опубликована в CURE.News, раздел Меланома.(Переведена с небольшими сокращениями- прим. переводчика).

  7. Небольшашая тема, К СОЖАЛЕНИЮ,наполняющая наше тело и заполняющая мысли в определённой ситуации при ОНКОЛОГИИ и не только : БОЛЬ,БОЛЬ, …..Для людей,вынужденных применять ОПИОИДЫ(4 стадия ,когда совсем плохо). NALOXONE — opioids antidote . Brand name NARCAN or EVZIO. Данное средство невелирует симптомы и опасное воздействие высоких доз опиатов, которые назначаются врачами для приглушения тяжёлой,хронической боли,которая сопровождает,правило, последний период жизни пациента. Я говорю только про онкологию. При тяжёлых травмах,но не смертельных,тоже могут назначить опиоиды. Антидот водится в виде назального спрея или подкожно(в мускул). Употребление антидота сильно снижает смертность от передозировки опиатами и опиоидами, 33000 АМЕРИКАНЦЕВ ПОГИБЛО ОТ УПОТРЕБЛЕНИЯ ГЕРОИНА И ПРОЧИХ ОПИАТОВ\ОПИОИДОВ в 2015 году , причём почти половина погибших употребляла выписанные и полученные таким образом законным путём средства(только употребить может всякий , имеющий доступ к лекарству, которое хранится дома — прим. переводч.). Антидот естественно при этом не применялся. Из статьи журнала Американского Общества Наркологов (2017 г.)

    1. Почему указан героин? Потому что он остаётся одним из основных и широко используемых при незаконном обороте наркоматериала в США и сегодня. Конечно,если брать весь спектр «гадости» ,то количество погибших будет гораздо выше(кокакин и всякая синтетическая «прелесть»). Но это не наша тема. Важно,что есть антидот к лекарству на основе опиоидов и это важно знать! Иногда человек, не выдерживая и уже не соображая ясно(поскольку уже получил дозу обезболевающего, принимает ещё и вот вам ПЕРЕДОЗИРОВКА со всеми вытекающими …В Израиле ,как правило, в медицинской практике применяют «TARGIN»(Oxycodon HCI … mg/Naloxone HCI …. mg). Т. е. препарат комбинированный и уже добавлен антидот. И ещё «OXYCOD» — без антидота,но с пониженным содержанием активного вещества. Пожелать можно только одно : «Чтобы не понадобилось НИКОМУ!»

  8. В Москве в сокольниках в частной клинике спокойно капают опдиво, ервой, привезенные с собой. Нашел где капаться. Если кому надо…

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *