Немцы работать не хотять. И по этому, решили попробовать заменить хирургов на некую искусственную нейронную сеть (ИНС). Т.е., собрались не выполнять биопсию сторожевых лимфоузлов, а определять их поражение при помощи анализа гистологии первичной опухоли.
Получилось кисло, сразу говорю, но некоторые вводные весьма интересны и показательны. Курсив, в скобках, мой.
Ну и название картинки основано на том, что всю эту дребедень спонсировало правительство Германии 🙂
Прогнозирование состояния сторожевых лимфоузлов на основе гистологии первичных опухолей меланомы.
Тезисы:
Анализ лимфатических узлов дает актуальную прогностическую информацию (тут не поспоришь). Хирургическое удаление лимфатических узлов может быть связано со значительной болезненностью (все проходит, все выздоравливают и не стоит преувеличивать). Таким образом, необходимы биомаркеры, позволяющие прогнозировать статус лимфатических узлов. Мы обучили ИНС на слайдах H&E первичных меланом с положительным и отрицательным узлом (ну, теоретически…). Этот классификатор может в некоторой степени предсказать состояние сторожевого узла (степень оказалась 50/50, чего и следовало ожидать).
Обзор
Состояние сторожевых лимфоузлов является центральным прогностическим фактором меланомы. Однако хирургическое удаление сопряжено с некоторыми рисками для пораженных пациентов. Поэтому в этом исследовании мы стремились разработать цифровой биомаркер, который может неинвазивно прогнозировать метастазирование лимфатических узлов на основе оцифрованных слайдов H&E первичных опухолей меланомы.
В общей сложности 415 H&E слайдов первичных опухолей меланомы с известным статусом сторожевых лимфоузлов (СЛУ) из трех университетских больниц Германии и одной частной патологической клиники были оцифрованы (150 СЛУ положительных / 265 СЛУ отрицательных). Двести девяносто один слайд был использован для обучения искусственных нейронных сетей (ИНС). Остальные 124 слайда были использованы для проверки способности ИНС прогнозировать статус сторожевых лимфоузлов. ИНС были обучены и / или протестированы на наборах данных, которые были сопоставлены или не сопоставлены между СЛУ-положительными и СЛУ-отрицательными случаями для возраста пациента, изъязвления и толщины опухоли, факторов, которые, как известно, коррелируют со статусом лимфатических узлов.
Наилучшая точность была достигнута с помощью ИНС, которая была обучена и протестирована на несогласованных случаях (61,8% ± 0,2%) . (AUROC). Напротив, ИНС, которые были обучены и / или протестированы на совпадающих случаях, достигли (55,0% ± 3,5%) AUROC или меньше.
Введение:
Злокачественная меланома является причиной примерно 75% всех смертей, связанных с раком кожи. Состояние сторожевого лимфатического узла (СЛУ) является сильным прогностическим фактором для выживаемости пациентов с меланомой. Биопсия сторожевых лимфоузлов (БСЛУ) обычно выполняется пациентам с первичной меланомой с толщиной Бреслоу 1 мм или более для определения стадии и для выявления пациентов, которым с большей вероятностью будет полезна адъювантная терапия. И наоборот, лечебный эффект лимфодиссекции был ограничен в нескольких клинических испытаниях.
Вероятность положительности сторожевого узла (СЛ) в целом составляет 15-25% , варьируясь от менее 10% для опухолей T1 до примерно 45% для опухолей T4. Биопсия сторожевых лимфоузлов сама по себе, но особенно в сочетании с последующим завершением лимфодиссекцией в области опухоли, могут быть связаны со значительными осложнениями, такими как образование рубцов, лимфедема и / или инфекция у некоторых пациентов. Таким образом, было бы очень желательно заранее определить вероятность СЛУ +, чтобы можно было исключить БСЛУ для клинически значимой части пациентов.
Факторами риска, которые, как известно, связаны с положительным статусом лимфатических узлов (СЛУ +) при меланоме, являются увеличение толщины Бреслоу и наличие изъязвления. Более молодой возраст, скорость митоза и уровень лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, также могут влиять на статус СЛУ. Мутации BRAF могут быть связаны с положительностью СЛУ. (вот об этом слышу в первый раз)
Анализ экспрессии изолированных маркеров или комбинаций маркеров также может способствовать прогнозированию лимфатических метастазов и, кроме того, может идентифицировать тех пациентов, у которых будет рецидив, несмотря на отрицательный результат биопсии СЛУ, и поэтому их можно идентифицировать как кандидатов на адъювантную терапию. Существует высокая клиническая потребность в неинвазивном, воспроизводимом и с высокой точностью прогнозировать статус СЛУ, особенно для подгрупп пациентов с факторами высокого риска хирургического вмешательства и множественными сопутствующими заболеваниями.
*** Далее всякие технические подробности, которые мы опускаем и которые можно посмотреть в оригинале ***.
Обсуждение
В этом исследовании мы показываем, что сторожевые лимфоузлы (их статус) можно в некоторой степени предсказать с помощью анализа изображений на основе ИНС. Наши данные показывают, что ИНС в основном может достичь этого, обнаруживая морфологические эквиваленты признаков, которые, как уже известно, коррелируют со статусом лимфатических узлов, а именно толщиной опухоли, изъязвлениями и возрастом пациента.
Как и в случае с клиническими признаками, работа нашего классификатора изображений пока не очень точна. Это может быть по нескольким причинам.
Например, меланомы состоят из опухолевых клеток, которые изначально не связаны прочно. Следовательно, морфологические изменения, связанные с «классическим» эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), могут потребоваться в меньшей степени, чтобы позволить опухолевым клеткам распространяться. Следовательно, может быть несколько морфологических изменений самих опухолевых клеток или архитектуры опухоли, доступных для использования ИНС. Кроме того, некоторые опухолевые клетки могут иметь способность распространяться в лимфатические узлы ниже первичной опухоли, но, возможно, еще не распространились. И наоборот, единичные опухолевые клетки в лимфатических узлах могут быть пропущены во время гистопатологического исследования .
Следовательно, «основная истина», лежащая в основе наших классов СЛУ + и СЛУ−, неизбежно не полностью верна.
Другой фактор также может способствовать «нечеткой» основной истине. Мы проанализировали только один слайд на каждый случай, и, в частности, меланомы, распространяющиеся по поверхности, могут быть очень гетерогенными. Исходя из предположения, что область опухоли с наибольшим вертикальным распространением является областью наиболее агрессивного роста опухоли, мы использовали срезы ткани, охватывающие эту область, для наших анализов.
Тем не менее, поскольку в настоящее время мы не можем с уверенностью сказать, какая область опухоли или какой клеточный клон будет распространяться, мы могли упустить важные области в некоторых случаях, используя этот подход. Кроме того, все плитки, полученные из одного слайда, получили одинаковую метку, так что классификатор, вероятно, также обучался на плитках из областей опухоли, которые не содержали опухолевые клетки с потенциалом распространения. И наоборот, слайды в тестовой выборке были классифицированы «большинством голосов», поэтому, если бы только небольшая область поражения могла распространиться, этой области могло бы не хватить, чтобы вызвать правильную классификацию.
По-прежнему остается вопрос, в какой степени клетки меланомы должны претерпевать изменения, чтобы распространиться в лимфатические узлы и / или отдаленные ткани. Используя тот же состав клеток, что и у Kulkarni et al (не знаю, что сие такое). Используемые для прогнозирования висцеральных метастазов не улучшили точность прогноза в этой настройке, что указывает на различные биологические требования для этих двух типов распространения опухоли. Наиболее вероятно, что и биологические различия, и доступ к лимфатическим сосудам способствуют распространению опухолевых клеток.
Хотя наша ИНС не обнаружила особенностей, помимо толщины опухоли и возраста пациентов, которые предсказывают положительность лимфатических узлов, исследования с пациентами с меланомой и эксперименты на мышах показывают, что биологические различия могут играть роль в распространении меланомы на лимфатические узлы.
Кроме того, толщина меланомы и изъязвление, факторы, которые коррелируют с положительностью лимфатических узлов, не просто отражают функцию времени роста опухоли, но также могут отражать более агрессивный рост. В тонких меланомах биологические различия могут быть особенно важны для образования лимфатических узлов и отдаленных метастазов. Например, было показано, что количество митозов коррелирует с положительными лимфатическими узлами, в частности, в этой подгруппе. Следовательно, может быть полезно проанализировать эту подгруппу, в частности, более тщательно в дальнейших исследованиях с использованием анализа изображений на основе ИНС. Поскольку тонкие меланомы редко распространяются и анализ лимфатических узлов не обязательно проводится, тем не менее, будет сложно получить достаточное количество образцов для создания надежного классификатора для этой группы. Наш набор данных, полученных из рутинной клинической практики.
Вывод:
Таким образом, наши данные показывают, что можно было бы предсказать вероятность положительности лимфатических узлов с помощью анализа изображений первичной опухоли на основе ИНС. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить эти результаты и улучшить прогноз для дальнейшего повышения клинической применимости.
В общем, товарищи, на сегодняшний день ничто не может заменить хирурга и патоморфолога. Как бы и кому бы не хотелось сие изменить.
А вот это «гадание на кофейной гуще», напомнило мне недавнюю новость о введении в Москве неких «экспресс-тестов» на ковидлу, которые, имеют точность 85%. Я как представил себе, что если из 100 человек у 15 будет ошибка в диагностике , то что произойдет, после некоего собрания, где эти «15 ошибок» будут тусить с остальными.
