Пембролизумаб и полностью транс-ретиноевая кислота

Пембролизумаб и полностью транс-ретиноевая кислота

Полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) — это форма витамина А, которая используется в косметической промышленности для лечения угрей (по английски сокращенно ATRA). Ниже, отчет о том, как комбинация пембролизумаб и полностью транс-ретиноевая кислота могут взаимодействовать в лечении меланомы.

Если не вдаваться во всю эту химическую жуть, то в двух словах: это очередная попытка добавить к иммунотерапии «нечто», что повысит ее эффективность и снизит резистентность.

Предпосылки: супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSCs) являются мощными супрессорами противоопухолевого иммунитета и , как правило , связаны с плохими результатами у пациентов с меланомой , получавших ингибиторы иммунных контрольных точек (пембролизумаб/ниволумаб). Индуцирование дифференцировки MDSC с использованием полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) снижает число MDSC. 

Этот анализ направлен на оценку безопасности и эффективности комбинации ATRA и пембролизумаба у пациентов с запущенной меланомой. 

Методы: В это исследование фазы I / II (NCT03200847), участвовали 24 пациента с диагнозом меланома IV стадии. Подходящие пациенты были старше 18 лет и ранее не получали анти-PD-1 терапию. 
Лечение включало пембролизумаб в дозе 200 мг плюс дополнительное лечение пероральным приемом 150 мг / м2 ATRA в течение 3 дней после каждой из первых четырех инфузий пембролизумаба, при этом пациенты продолжали прием пембролизумаба в течение до двух лет до подтверждения прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. 
Основными конечными точками были безопасность и снижение циркулирующих MDSC. Вторичными конечными точками были общая частота ответа (ЧОО), частота контроля заболевания (DCR), выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с RECIST v1.1. 

Полученные результаты: На момент отсечения данных (февраль 2021 г.) 22 пациента подлежали оценке на опухолевый ответ. Медиана наблюдения составила 1,0 года (0,3–2 года).

В целом комбинация пембролизумаба и ATRA переносилась хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, были НЯ 1 или 2 степени, включая головную боль (22 чел, 92%), усталость (18 чел, 75%), сыпь (16 чел, 66%) и тошноту (8 чел). , 33%), большая часть которых соответствовала 3-дневному курсу лечения ATRA.
 Десять пациентов имели НЯ 3 степени или выше, из которых наиболее часто встречались иммуно-опосредованные НЯ, связанные с применением пембролизумаба. ORR составлял 60%, а DCR — 83%. Уровень ВБП за шесть месяцев составил 62%. 

Исключая пациентов с диагнозом увеальная меланома (n = 2), ЧОО составила 72%, DCR — 86%, а ВБП за шесть месяцев составила 68%. 
Парный анализ показал устойчивое снижение абсолютных чисел ( p = 0,002) и процентного соотношения ( p= 0,007) циркулирующих MDSC (CD3  CD19  CD56  CD11b + CD33 + HLA-DR — / low ) через 4-6 недель после прекращения ATRA. Исследование продолжается, и в будущем будут представлены дополнительные данные. 

Выводы: это исследование демонстрирует, что комбинация ATRA и пембролизумаба хорошо переносится, и предполагает, что уменьшение MDSC с помощью ATRA может повысить эффективность пембролизумаба. Эта стратегия нацеливания на MDSC в сочетании с пембролизумабом требует дальнейшего развития

КИ пембролизумаб и полностью транс-ретиноевая кислота : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03200847

Не болейте!

З.Ы Спасибо комментатору Ольге за ссылку на материал!
И всем остальным тоже спасибо :)! Все, что вы добавляете в комменты я скоро оформлю в виде постов

5 комментариев

  1. Вадим, я немножко по переводу корректировки хочу сделать, если вы не возражаете, машинный перевод подводит местами, и получается совсем непонятно, если первоисточника не видеть:

    — «снижает частоту MDSC» — по смыслу всё же лучше заменить на «снижает число MDSC».
    — в скобочках числа с НЯ — там баллы нужно на пациенты поменять.
    — «НЯ, связанные с ВКИ» — иммуно-опосредованные НЯ, связанные с применением пембролизумаба.
    — «уровень безболезненности за шесть месяцев составил 62%» — в оригинале «Six-month PFS rate was 62%», ВБП за 6 месяцев составила 62%.
    -«частота безболезненной репродуктивной функции за шесть месяцев составила 68%», получлось забавно про безболезненную репродуктивную функцию))) В оригинале «the six-month PFS rate was 68%». И тогда уж ДКР тоже лучше заменить или на DCR (в тексте расшифровка дана), или на частоту контроля заболевания.

    1. Спасибо! Это не «немножко». Это полный писец.
      Мой косяк. Дело в том, что еще пару лет назад я каждую статью переводил сам. Это занимало кучу времени , но за то точность не страдала. Сейчас просто некогда.
      Но бум снова к этому стремиться, ибо так не пойдет, конечно.

    2. Нужно ждать третьей стадии клинических исследований,когда будет проведено исследование на большом количестве пациентов. При этом
      будет возможность проведения исследования при наличии контрольной группы,т.е. эрвой+анти pd1/l1. Кроме того при таком исследовании необходимо исследовать концентрацию mdsc в организме пациента ,а также клеток типа cd8+/cd4+ до начала исследования и по ходу его. Кроме того необходим либо отбор по параметрам,либо применение нескольких групп больных с разной мутационной составляющей. В данный момент комбинация пембро+ретиноевая кислота рассматриваются ,как средство более эффективной борьбы с запущенной меланомой(четвертая стадия+высокая концентрация mdsc). Ну вообще то это как заплатки на ветхий кафтан. Всё равно лопнет в другом месте и причин тому множество. Поэтому такая комбинация требует более тщательной проверки для разных групп пациентов,разных подтипов меланомы,например как таргетные препараты сочетаются с ретил. кислотой,как подавители c kit мутации будут работать с ней. Да и заморачиваться на одном пембро это «мелко». Производителя понять можно,он(MSD) кровно заинтересован.И будет это дело спонсировать. Но сегодня кроме Опдиво и пембро уже появились другие иммуные препараты,тот же Атезолизумаб. И в отдельных случаях он предпочтительнее,а тут mdsc вмешиваются по ходу дела и не известно ,как это сочетается. Т.е. надо бы все комбинации смотреть. Поскольку берется частный случай проблемы,а не целый класс ,как таковой(например «запрограммированная смерть клетки»,анти pd1 ,). И кто ,спрашивается ,будет российскому пациенту делать тест на концентрацию mdsc,тут хорошо бы чтобы на v600e сразу сделали. Ладно,всем здоровья побольше,чтобы ничего не понадобилось!

    3. Кстати препараты для понижения уровня cd33+ разрешенные FDA уже существуют. Но на моё предложение попробовать применить (было пару случаев ,там при любом развитии ситуации,она была терминальной. годом раньше/годом позже ,что называется)лечащий решил,что в меня «вселился бес» и отнёсся весьма отрицательно. «Тут меланома,а не заболевание крови и не лимфома…»

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.