Сигнальные пути развития меланомы

Сигнальные пути развития меланомы

«По следам» Конференции MRA. Итоги 10 ти летних исследований и терапии в борьбе с Меланомой. Из итогового отчёта Конференции. Очень сжато. Раздел : «Новые исследования и разработки».

Современная модель сигнальных путей клетки меланомы, опухолевой ткани и окружающих их клеток.

По ходу разработки таргентных и иммунотерапевтических препаратов и их последующего применения, было обнаружено ,что есть достаточно проблем в плане отклика организма на лечение. У многих пациентов возникает резистентность по ходу лечения , либо вообще нет положительного отклика на него. Исследования привели к обнаружению зависимости результата от наличия определённых мутаций в генах новообразования (в определённых случаях это могут быть врождённые изменения). Дальнейшее изучение показало зависимость роста — торможения (в плоть до распада) новообразования от подавления определённых белков , находящихся на поверхности Т-клеток новообразования.

В настоящее время известны следующие сигнальные пути, способствующие развитию меланомы:

1) Акральная меланома — BRAF V600E/K/D/Q/I ; BET: NRAS — KRAS ; MEK ; CDKN2A — EBF3 ; AKT 1/2/3 ; реккурентная форма — TERT ; PTEN

2) Увеальная (OM) меланома , некоторые из них и в «мукозис» форме обнаружены — BAP1 ; NF1 ; RASGRP3 ; PROS1-MERTK ; PKC.

Выявлены на поверхности Т-клеток рецепторы он/офф и белки , отвечающие за блокирование (ресепторы и антигены) и ускорители активности : ON/OFF receptors — CTLA-4 ; PD-1 ; TIM3 ; Antigens — CD2B ; OX40 ; GITR ; Ускорители(Agonistic) — CD137 ; CD27 ; HVEM ; Blockinng Abs — BTLA ; VISTA ; LAG3.( Фото 1.***).

Обнаружена связь между MDSC (myeloid derivat suppressor cells) — это еще один вид иммунных клеток (белые кровяные тела), stromal cells, fibroblast cells и развитием меланомы , а так же их влияние на отклик организма.

Таким образом внимание исследователей и разработчиков перешло от получения прямого подавления роста опухоли, путём воздействия на он/оф ресепторы, к микроокружению клеток меланомы и того , что делается на поверхности ее Т-клеток. Разработки антител, novel и других препаратов, которые можно использовать совместно с anti PD препаратами продолжаются и многие перешли в стадию КИ. Я не привожу конкретные примеры,поскольку нет протоколов для применения. Попасть в КИ возможно, но это всё за бугром.

НЕ болейте по возможности!

*** Как только многоуважаемый автор пришлет мне обещанные ссылки на фото, я тут же их вставлю. прим Дядя Вадик

З.Ы. Вот что хочу отметить. Данная информация, на первый взгляд, совершенно бесполезна для рядового пользователя интернетов. Почему? Ну, много ли людей заболевших меланомой обладают соответствующими знаниями в области молекулярной биологии (и в других соответствующих областях), чтобы все это понимать? А если даже и обладают, то что?

Но польза несомненно есть и заключается она в следующем:

Когда вы в очередной раз прочитаете в интернете хрень про то, что некий БАД, или некая трава лечат рак (или их НАСТОЯТЕЛЬНО рекомендуют в качестве профилактики), то хоть на секундочку задумайтесь — какой из этого множества путей распространения блокирует «чудо средство» и занимался ли вообще производитель БАДа изучением данного вопроса.

И тем более это относится к советам в стиле: «Одна бабка сказала что трава-мурава, сорванная в третьей фазе луны, поможет вам в профилактике меланомы».

Все, присоединяюсь к Алексу — автору обзора. Не болейте!

11 комментариев

  1. Здкесь сидят не только пациенты. Материал чрезычайно интересный, жаль что коротко, жаль, что перевод местами кривоват и неполон. Тема напрямую связана с ближайшими перспективами скорого прорыва в терапии заболевания.

    1. В данном случае я сделал очень короткий перевод,опуская часть «второстепенного» для широкого читателя материала. Если получится, переведу полностью к концу лета. Я не всегда привожу полные переводы. Зависит от темы. У меня в «облаке» висят два отчёта по подростковой меланоме. Раньше Вадим не хотел пугать людей и делать отдельный пост для подростковой меланоме. Я должен спросить его ,не поменял ли мнение.

  2. Спасибо Вадим! Я решил привести этот короткий обзор(вернее «выжимку» и далеко не полную из него)из отчёта на 43 страницах поскольку есть много коментов и вопросов по поводу того или иного КИ,где применяются экспериментальные разработки,дополняющие работу основного препарата. Как правило речь идёт о совместном применении с antiPD1 или L1 препаратами. Документ в виде pdf,поэтому лучше смотреть прямо на сайте,не скачивая. Он открывается ПРЯМО НА САЙТЕ MRA-www.curemelanoma.org, не путать с http://www.curetoday.com. Последний сайт посвящен онкологии в целом(основные онкозаболевания). В настоящее время ,насколько я знаю,в России не зарегистрировано не одно из дополнительных средств, о которых говорится на форуме. В то же время в блоге появлялись вопросы про возможность использования других препаратов ряда antiPD1,но изначально разработанных против другого вида неопластики. Ки такого рода проводились и ведутся и в настоящее время. В принципе онколог может предложить препарат,если он зарегистрирован в России,но применяется против другого заболевания. Нет запрета тотального. Скажем тут возникал вопрос по поводу Тецентриг(Атезолизумаб).

  3. Привет! Пост в самый раз , мы я помниться уже года 2-3 об этом толкуем с Алексеем, но молекуляршики не спят и правильное ))), дело делают! про подростков пиши , пугать тут уже не кого да и нечем, ну как «ШЕФ» скажет конечно))))..

  4. Да забыл дать расшифровку sMICA — (речь идёт именно о растворимой форме этого белка) растворимые стрессорные молекулы или стресс-индуцированный антиген.
    Другое исследование, проведённое в Европе (Франция+Испания) показало , что один из видов белков , производимых клетками меланомы :Midkine способствует акселерации распространения клеток меланомы и внедрения их в лимфоузлы (где для них существует комфортная среда).

    Далее была установлена связь между этим процессом и фибербластами (видом клеток входящих в микро окружение опухоли ), а так же зависимостью возраста заболевшего и скоростью процесса образования мтс под воздействием «указаний» , получаемых от белка midkine и фибербласта.

    Обнаружено, что у людей старшей возрастной группы (после 35 лет) белки вырабатываются интенсивнее, соответственно и скорость распространения мтс возрастает. Midkine (MDK or MK) — протеин, нейральный ускоритель роста фактор 2 (NEGF2) один из факторов активизирующий сигнальный путь MARK PI3…(знакомая штука….). Для BRAF положительной меланомы обнаружено повышенное содержание протеина , называемого AMIGO2 который так же является фактором ускорения роста опухоли меланомы, но при этом в нём не наблюдаются мутации. Этот сигнальный путь , на данный момент не имеет разработанных подавителей.

    Кроме всего прочего , при обсуждении проблем метастазирования в область ГМ, подчёркнута роль астроцитов, которые обнаружены в составе мтс меланомы в ГМ и необходимости разработки механизма подавления. Поскольку техническое решение проверено на крайне небольшой группе пациентов , требуются дальнейшие усилия со стороны разработчика.

    Я привёл краткую «выписку» из отчёта MRA, поскольку это представляет интерес для исследователей, а не для пациентов. Просто новый отчёт подтверждает то, что говорилось ранее на сайте. После разработки и внедрения ингибиторов основных путей развития опухоли меланомы, перешли к изучению её микро окружения и выявлению путей подавления факторов , вызывающих обход злокачественными клетками воздействия препаратов. Соответственно, это должно изменить методику подхода к лечению практикующими врачами-онкологами (я имею в виду сотни «рядовых» специалистов, которые руководствуются только тем, что «прописано» в стандартном протоколе лечения). Они не имеют возможностей тех , кто работает с экспериментальной терапией.

    Оставим в стороне раннее обнаружение ВСЕГДА. Это прекрасно, но имеет место только в фантастических фильмах. Поэтому, в случае обнаружения (конечно зависит от стадии) на ПЕРВОЕ МЕСТО выходит наравне с БСЛУ максимально широкий анализ образцов, полученных в результате гистологии/хирургического удаления очага. На сегодняшний день СТАНДАРТА НЕТ.

    Есть ещё одна проблема , проблема людей страдающих более чем одной формой онкологии одновременно. Они не попадают или выпадают из КИ автоматически. Кроме того кросс-конекшион мутационных процессов в таком случае — мало изучена. Последний большой абзац — мнение переводчика.

  5. Я поторопился и отравил этот коммент раньше,чем Вадим открыл новую тему (пост) для Ipilimumab and MICA. Поэтому продолжение темы(два моих комен.) попало сюда.Оба поста по сути связаны общей темой. Если судить по ситуации на сегодня,то сами онкологи в некотором замешательстве….это не значит ,что опустили руки. Наоборот работают и интенсивно,но вырисовывается картина,к который видимо страховая система условного Минздрава не готова. Не важно ,частное страхование,государственное или смешанное…она не готова к такой ситуации. Хай — тек в медицине,это более комплексная проблема ,чем в чисто технических областях. И это в первую очередь ОНКОЛОГИЯ ,где происходит настоящая революция и очень ДОРОГАЯ. Страховая система построена на консервативной основе и покрывает в основном то,что давно известно и стоимость лечения известна.(Ну появились роботизированные комплексы для проведения операций скажем.) А в онкологии рекомендации стали меняться часто и система не успевает за разработчиками. Стандартные тест-беды уже не достаточны,НУЖНЫ РАСШИРЕННЫЕ(наборы антител и прочих «реактивов» для выявления не только типа заболевания,но и индивидуальных особенностей,связанных с микро окружением злокачественных клеток опухоли). И видимо ,не всё можно выявить путём иммунногистохимии. Ещё дойдут до того,что определённая поляризация молекул генов или их пространственная ориентация(может быть право или левосторонняя) тоже влияет. Тогда понадобится дополнительное оборудование для лабораторий. Короче или летать в Космос ,или людей лечить….

  6. В дополнение к выше написанному, вот то ,о чём и говорилось(в определённой степени ,это ещё не идеал,но хотя бы НАЧАЛО стандартизации в этом вопросе). Дальше по ссылке : https://www.mycancergenome.org/content/disease/melanoma . Для перехода используйте левую,затем правую кнопку мыши.

  7. Когда написал и проверил ,ссылка не работала. Сейчас работает,так что открывать ссылку как обычно.

  8. привет!
    Работа патологоанатома сложна. Один слайд может содержать сотни тысяч ячеек. Только горстка может быть раком. Согласно недавнему обзору, частота неточной диагностики составляет от 3 до 9% случаев .
    https://www.novartis.com/stories/discovery/artificial-intelligence-decodes-cancer-pathology-images

  9. Особенно «интересно» бывает ,когда в одной пробе находят признаки 2х совершенно разных онкологических заболеваний,а имуногистохимия показывает наличие акселерации или мутации ,характерной для обоих заболеваний. Кто с таким материалом может работать в ИЗРАИЛЕ,мне НЕИЗВЕСТНО.Да в МЦ Тель Ашомер в отделе исследований(махон » Эла») ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ОТДЕЛЕНИИ БОЛЬНИЦЫ ведутся работы по двум направлениям,которые американцы не затрагивали,кажется(?). Если интересно,переведу.

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *