Alrizomadlin (алризомадлин) — новый ингибитор MDM2-p53 получил статус Fast Track от FDA.
Сообщение об этом было еще в сентябре (спасибо мегакоментатору по имени Владимр 🙂 ) , но я, отложив новость «на недельку», благополучно про нее забыл. Исправляемся.
Ascentage Pharma — китайская биофармацевтическая компания — объявила о том, что ее новый ингибитор MDM2-p53 алризомадлин (APG-115) получил от FDA статус Fast Track (FTD) для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, прогрессирующей после предыдущего лечения.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИММУНКА) в настоящее время рекомендуются для лечения в первой линии большинства пациентов с метастазирующей меланомой. Но в связи с тем, ИММУНКА действует далеко не на всех, требуются новые варианты терапии.
Fast Track для алризомадлина основан на комбинированных доклинических результатах и предварительных клинических данных продолжающегося исследования II фазы (APG-115-US-002, NCT03611868). Предварительные клинические данные, опубликованные в устном отчете на ежегодном собрании (ASCO) в 2021 году, показали, что Alrizomadlin (алризомадлин) обладает благоприятной противоопухолевой активностью и управляемым профилем безопасности.
Когорта пациентов с меланомой, устойчивой к ингибиторам PD-1 / PD-L1, получавших алризомадлин в комбинации с пембролизумабом, достигла одного случая полного ответа (ПО), частота объективных ответов (ЧОО) составила 24,1% и показатель контроля заболевания (КЗ) 55,2%.
Для пациентов с меланомой слизистой оболочки ЧОО составила 40%, а КЗ — 40%.
Среди нежелательных явлений, связанных с лечением, были тошнота (63,1%), тромбоцитопения (36,9%), рвота (33,3%), усталость (31,0%), снижение аппетита (27,4%), диарея (21,4%), нейтропения (15,4%) и анемия (11,9%). НЯ ≥3 степени включают тромбоцитопению (20,2%), нейтропению (14,2%) и анемию (8,3%). Всего 11 пациентов прекратили лечение из-за НЯ.
************************
КИ продолжаются, только попасть в них нет возможности, т.к. происходит все в США. Наверное в том числе и по этому я отложил публикацию.
Очень расплывчатые данные. Поскольку это только вторая стадия ки,то количество пациентов ,которые в нем участвуют невелико. И даже в посте не указано. Так что проценты ,сколько пациентов дало полный или частичный отклик, не о чем не говорят.
Дело не в том ,что это Китай, дело в другом. Похоже, что руководство FDA пора сменить. Слишком легко они стали продвигать новые препараты. Вакцина от короны это одно, а иммунотерапия и онкология — совсем другое.
Кроме того тут «нарисовался» сигнальный путь — связка mdm2 — p53. P53 является проблематичной точкой для многих онкозаболеваний. Мутации в p53. Но для того ,чтобы препарат действовала, надо чтобы эта мутация имела место. В противном случае это будет вредная пустышка, типа применения протокола braf + mek ингибиторы для лечения меланомы дикого типа (т.е. без braf мутации). А чтобы понять ,есть она или нет надо проводить онкотест ,который непонятно сделан участникам исследования или нет. Так что надо ждать.
Что касается , можно попасть в исследование или нет. Это зависит от статуса исследования (идет ли набор)и короны ,а так же от ваших финансовых возможностей.
Дополнение. MDM2 является негативным регулятором для гена ТP53. В случае, если ген p53 мутирует или теряется (деактивируется), то он не может выполнять свою функцию регулятора (подавителя) роста онкоклеток, путем воздействия на их ДНК.
Разработчик ингибитора связки mdm2-p53 заявил, что это препарат двойного действия: подавляет связку mdm2-p53 и активирует связку р53-р21 (это позволяет обойти блокировку р53 со стороны mdm2). В случае с меланомой дикого типа, в отношении p53 такая система будет работать ,только если ген р21 не мутировал,не потерян или не подавлен ,что может иметь место. И это проблема гена p21, которую новый препарат не решает.
В случае же , когда при меланоме дикого типа нет гиперэкспрессии гена mdm2 , подавитель mdm2 выглядит бесполезным или почти бесполезным. Поскольку нет фактора мешающего работе р53. Либо он не связан с mdm2. В таком случае подавление активности mdm2 не будет играть большой роли в уменьшении/подавлении связки mdm2-p53. По сути эта связка несет в себе защитную функцию : если начинается повышенная экспрессия гена p53 в нормальном организме, то mdm2 должен ее частично подавить, восcтанавливая таким образом баланс .
Кроме того есть другие пути подавления mdm2. Через ген p77 например. Но это уже целый курс генетики получится. Кроме того ген/гены р53/p21 могут быть мутированы в ras цепочке. Kras мутация гена p21, например. Так ,что вопрос кому может подойти такой препарат ,если он станет рабочим, упирается в анализ генома пациента и контроля его изменений по ходу лечения. Использование же данного препарата для лечения меланомы с мутацией Р53 не выглядит эффективной.
Очень расплывчатые данные. Поскольку это только вторая стадия ки,то количество пациентов ,которые в нем участвуют невелико. И даже в посте не указано. Так что проценты ,сколько пациентов дало полный или частичный отклик, не о чем не говорят.
Дело не в том ,что это Китай, дело в другом. Похоже, что руководство FDA пора сменить. Слишком легко они стали продвигать новые препараты. Вакцина от короны это одно, а иммунотерапия и онкология — совсем другое.
Кроме того тут «нарисовался» сигнальный путь — связка mdm2 — p53. P53 является проблематичной точкой для многих онкозаболеваний. Мутации в p53. Но для того ,чтобы препарат действовала, надо чтобы эта мутация имела место. В противном случае это будет вредная пустышка, типа применения протокола braf + mek ингибиторы для лечения меланомы дикого типа (т.е. без braf мутации). А чтобы понять ,есть она или нет надо проводить онкотест ,который непонятно сделан участникам исследования или нет. Так что надо ждать.
Что касается , можно попасть в исследование или нет. Это зависит от статуса исследования (идет ли набор)и короны ,а так же от ваших финансовых возможностей.
Согласен. Меня скорость тоже смущает. Создается впечатление, что отсутствии какого-либо «прорыва», вакуум заполняют всякими «мелочами».
Дополнение.
MDM2 является негативным регулятором для гена ТP53. В случае, если ген p53 мутирует или теряется (деактивируется), то он не может выполнять свою функцию регулятора (подавителя) роста онкоклеток, путем воздействия на их ДНК.
Разработчик ингибитора связки mdm2-p53 заявил, что это препарат двойного действия: подавляет связку mdm2-p53 и активирует связку р53-р21 (это позволяет обойти блокировку р53 со стороны mdm2). В случае с меланомой дикого типа, в отношении p53 такая система будет работать ,только если ген р21 не мутировал,не потерян или не подавлен ,что может иметь место. И это проблема гена p21, которую новый препарат не решает.
В случае же , когда при меланоме дикого типа нет гиперэкспрессии гена mdm2 , подавитель mdm2 выглядит бесполезным или почти бесполезным. Поскольку нет фактора мешающего работе р53. Либо он не связан с mdm2. В таком случае подавление активности mdm2 не будет играть большой роли в уменьшении/подавлении связки mdm2-p53. По сути эта связка несет в себе защитную функцию : если начинается повышенная экспрессия гена p53 в нормальном организме, то mdm2 должен ее частично подавить, восcтанавливая таким образом баланс .
Кроме того есть другие пути подавления mdm2. Через ген p77 например. Но это уже целый курс генетики получится. Кроме того ген/гены р53/p21 могут быть мутированы в ras цепочке. Kras мутация гена p21, например. Так ,что вопрос кому может подойти такой препарат ,если он станет рабочим, упирается в анализ генома пациента и контроля его изменений по ходу лечения. Использование же данного препарата для лечения меланомы с мутацией Р53 не выглядит эффективной.