Даровасертиб и кризотиниб. Увеальная меланома.

Согласно пресс-релизу IDEAYA Biosciences, предварительные результаты испытания комбинации даровасертиб и кризотиниб продемонстрировали многообещающую эффективность и переносимую безопасность у пациентов с метастатической увеальной меланомой (MUM)
NCT03947385

• Даровасертиб (IDE196) — это низкомолекулярный ингибитор протеинкиназы C (PKC), и в сочетании с кризотинибом он может иметь синтетический летальный эффект при солидных опухолях.
• Кризотиниб (Xalkori) — ингибитор cMET, одобренный для лечения немелкоклеточного рака легкого и анапластической крупноклеточной лимфомы с положительным результатом на ALK и ROS1

Увеальная меланома. Данные II фазы применения препаратов даровасертиб и кризотиниб

• 100% уровень контроля заболеваний (DCR): 16 из 16 оцениваемых пациентов демонстрируют уменьшение опухоли.
• 31% общего ответа (ЧОО): у 4 из 13 пациентов после 2х обследований подтвержден частичный ответ (ЧО); ни один из пациентов не прекратил лечение до 2-го обследования
• 46% пациентов (6 из 13) после 2х обследований наблюдали > 30% уменьшения опухоли, включая неподтвержденный ЧО, ожидающий следующей оценки опухоли.
• При применении комбинации даровасертиб и кризотиниб, в основном наблюдались побочные эффекты 1 и 2 го уровней (т.е., терпимо, как я понимаю прим Дядя Вадик)
• Доза даровазертиба и кризотиниба выбрана для потенциальных регистрационных исследований

Это только вторая фаза, по этому кратенько.

И еще , я не понимаю смысла определения «синтетическая летальная комбинация» (Synthetic Lethal Combination)

Источник: https://media.ideayabio.com/2021-12-07-IDEAYA-Reports-

Краткий обзор препаратов для лечение увеальной меланомы

Не смотря на малое число случаев выявления данного заболевания у пациентов, в странах , где меланома кожи обычное явление, опасность и трудности лечения увеальной меланомы (меланомы глаза) отнюдь не преувеличены.

Поэтому , не вдаваясь в тонкости диагностики и отличия данного типа меланомы от меланомы кожи , сразу перейду к новостям, связанным с лечением увеальной меланомы (uveal melanoma). Что же касается самой меланомы глаза, то ей надо просвещать отдельную статью. А это долго.

Медикаментозное лечение меланомы глаза связано со значительными трудностями. Дело в том ,что этот тип меланомы имеет свои специфические особенности возникновения , развития,  метастазирования и лечения. В том числе и свои специфические мутации, не свойственные меланоме кожи. Поэтому выяснилось, что обычно применяемые при лечении меланомы кожи таргетные и иммунотерапические препараты не оказывают на меланому глаза сильного давления, и не приводят к частичному или полному уничтожению заболевания. Или во всяком случае к хорошей  долговременной стабилизации состояния пациента.

В связи с этим были проведены многочисленные исследования и разработаны экспериментальные препараты ,работа над которыми продолжается и сегодня.

К концу 2021 года появились  обнадеживающие новости по поводу двух препаратов , предназначенных для борьбы с меланомой глаза (препараты Tebentafusp и Entinostat).                                 

На горизонте: Tebentafusp.                             

Пару месяцев назад были опубликованы обнадеживающие результаты по 3ей фазе клинического исследования под кодом : NCT03070392. Исследовалось воздействие нового препарата для иммунотерапии под названием Тебентафусп. Препарат нового типа для иммунотерапии разработан компанией Иммунокор (Immunocore) и исследуется уже не первый год. Результаты исследования опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

Tebentafusp является новым типом иммунотерапии, который облегчает проникновение T-type лимфоцитов непосредственно внутрь опухоли. Т-type лимфоциты ,как известно , являются одним из основных видов средств иммунной системы организма, которые должны подавлять рост злокачественных образований. В данном случае они должны облегчать работу иммунной системы по выявлению и уничтожению онкоклеток меланомы .

В исследовании участвовало 378 пациентов с меланомой глаза. Исследователи отмечают , что Тебентафусп улучшил среднюю выживаемость (overall survival) для пациентов , которые до этого не получали какого либо лечения и имели мутацию типа: HLA-A*02:01 (данный биомаркер определяется у 50% пациентов , страдающих меланомой глаза).

OV (overall survival) в течение года был достигнут у 73.2 % от общего числа пациентов, получавших Тебентафусп. Это по сравнению с 58.8% от числа получавших обычное лечение. В контрольном сегменте пациентов , где лечение производилось Кеутрудой (82% от общего числа пациентов в контрольной части), Ервоем (12%) или Дакарбазином (6%).

Таким образом по результатам исследования Тебентафусп оказался первым препаратом, который показал реальное положительное воздействие на течение заболевания при метастатической меланоме глаза. Если учесть ,что меланома глаза часто сразу даёт мтс в печень ,то понятно , почему FDA выдало Рriority Review (приоритетное рассмотрение) на Тебентафусп.

Окончательное разрешение(одобрение) на широкое применение препарата ожидается в течение ближайшего февраля.

• Источник: https://www.cancernetwork.com/view/fda-accepts-biologics-license
• 2017-2018 гг IMCgp100 — первые итоги
• Январь 2021г Тебентафусп (Tebentafusp) — промежуточные результаты

Клиническое исследование Кейтруда (пембролизумаб) и Энтиностат (Entinostat).                                         

Так же, недавно опубликованы результаты 2ой фазы клинического испытания комбинации Кейтруды (пембролизумаб) и Энтиностата применительно к лечению меланомы глаза.
Код ки :NCT02697630 (pemdac).

Entinostat — экспериментальный молекулярный препарат , разработанный фирмой Syndax Pharmaceuticals воздействует на определенные точки в сигнальном пути в гистон деацефтилазы семействе энзимов, которые регулируют экспрессию генов. Что должно способствовать повышению эффективности воздействия кейтруды на онкоклетки. Причем эффективность улучшается разными путями.

В частности , повышение эффективности достигается за счет снижения числа suppress regulatores cells и угнетения воздействия определенных иммунно супрессирующих клеток организма. Исследование проведено всего на 29 пациентах. Я не привожу цифры. Результат скорее положительный . Но всерьез его принимать нужно только после 3ей фазы испытаний.

Сегодня результат важен тем , что впервые показал, что комбинированное использование иммунотерапии и эпигенетической методики могут приводит к регрессу опухоли.

Вот тут была подборка КИ и это исследование упоминалось: Резистентность рака к таргентным препаратам и иммунотерапии

Исследование на тему: Почему увеальная меланома так быстро метастазирует.

Было проведено исследование онкоклеток увеальной меланомы, полученных от шести доноров. Всего исследовалось 17074 клетки меланомы глаза. Исследование проводилось под игидой MRA (ее OM подразделения). Результаты опубликованы в Nature Communications. Исследователи провели геномный анализ каждой такой клетки и выявили ,что меланома глаза начинает метастазировать после потери ее клетками определенной молекулярной  функции — Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1).

Эта функция регулирует формирование ДНК клетки и активность генов. Таким образом, потеря данной функции сильно влияет на устойчивость хромосом и клеточную активность в целом, вызывая нестабильность, ведущую к формированию мтс.

Если разработать терапию, нацеленную на восстановление данной функции или блокирования ее изменений, то можно в значительной мере снизить опасность развития опухоли в сторону метастазирования . Открытие достаточно серьезное, поскольку ОМ имеет тенденцию к формированию удаленных мтс почти сразу, а не так , как при меланоме кожи , сначала региональный узел и потом идет дальше.

*****************

Выражаем благодарность Владимиру за новость про даровасертиб и кризотиниб и Алексу за обзор.
Алекс, как человек старой закалки, практически не пользуется интернетами и в основном выписывает бумажные варианты журналов. По этому, редко присылает мне ссылки на источники 🙂
Подробности ищите в гуглах.