Резистентность рака к иммунотерапии

Резистентность рака к таргентным препаратам и иммунотерапии

У многих из нас возникают вопросы :
Почему возникает привыкание к препаратам?
Почему на одних терапия действует, а на других нет?

Эта статья предназначена в первую очередь для того, чтоб вы понимали, на сколько сложно дать точные ответы на данные вопросы.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ.  
О МУТАЦИЯХ В ЦЕЛОМ.

Добрый день. Я давно хотел перевести статью на эту тему. Во-первых, указываю в комментариях на необходимость широкого анализа мутаций, происходящих в клетках как первичных так и вторичных образований и возникает вопрос, зачем нужны лишние затраты (денег и времени)? Всегда ли это нужно?
Во-вторых , онкологи накопили и обработали аналитический материал, связывающий генные изменения и возникновение/развитие опухолей/мтс. Это же относится и к развитию предраковой ситуации.
В третьих разработано большое количество новых препаратов. Их использование в разных сочетаниях   может быть применимо для других (непрофильных) типов онкологии. Создано большое количество тест панелей с «коктейлем», позволяющем определить наличие тех или иных изменений. Появились  новые методики для таких тестов. Меняется подход к вопросам лечения онкологии.

Возникло понятие Индивидуальная/Адресная Онкология, т.е. методика лечения подбирается индивидуально для пациента в соответствие с картиной заболевания и индивидуальными генетическими особенностями организма/опухоли. Поскольку я не связан «путами» корпоративной этики и условиями работы, мой взгляд отличается от принятого у онкологов. Здесь речь пойдёт  не только о медико-фармакологических аспектах, но и о том, что вокруг этого. Тема эта быстро развивается. Всё время появляется новые препараты и проводятся исследования. Поэтому, вместо  прямого перевода, я скомпоновал общий текст из нескольких источников. Ситуация на конец 2020.

Вступление.  

После начального энтузиазма и успехов от положительного применения препаратов нового класса, как таргетных , так и иммунотерапевтических, пришло понимание, что есть много факторов , которые тормозят или вовсе блокируют работу препаратов. Никто и не ожидал , что новые препараты дадут 100% отклик. Но всё же проблем оказалось гораздо больше, чем предполагалось вначале. Это естественно, так как были теоретические предпосылки, не подкрепленные практикой, затем работающие модели, но на лабораторных  животных. Препараты, которые пошли в серию и были допущены к клиническим испытаниям на людях, естественно, были проверены на ограниченном количестве пациентов. Только после разрешения FDA препараты попали в руки рядовых онкологов и началось массовое применение.

И тут облом. Опдиво, Кейтруда, Атезолизумаб и Мекинист с Дабрафенибом стали показывать процент отклика (полного или частичного) ниже ,чем при 3ей фазе клин. исследований. Встал вопрос, а почему?

Полного ответа на вопрос нет и поныне. Но в целом картина прояснилась. Виноваты мутации в злокачественных образованиях, мутации к которым ведёт наличие онкогенов в раковых клетках, изменения в окружении этих клеток или  времени, или наличие наследственной предрасположенности. Эти мутации ведут к акселерации-пролиферации  в генах раковых клеток, или потери каких-то генов или их функций. Что приводит к появлению возможностей обхода точки приложения таргетного препарата, за счёт появления новых сигнальных путей или активированию существующих, но вторичных (как бы резервных путей). И болезнь прогрессирует. Тоже происходит при  использовании иммунных препаратов , что ведёт к слабому иммунному отклику(или резистентности) на препараты класса anti pd1/l1. В  результате чего опухоль выходит из под удара, адаптируя  свою  защитную систему к препарату иммунотерапии. Эти генетические нарушения в организме бывают первичными, адаптивными и приобретёнными.

Первичные и адаптивные мутации.

Первичные мутации это  спонтанные, случайные мутации , которые обнаруживаются в значительном числе собственно опухолей или в крови ,и изначально определяют поведение развивающихся раковых клеток и опухолей в целом. Эти мутации обусловлены  сбоями в ДНК  генов в ходе развития организма или по ходу его существования. Они возникают либо из за сбоев в механизме деления клеток,их роста(чисто внутренний фактор),так и под влиянием внешних факторов. Для меланомы этим фактором в первую очередь является солнечное излучение в спектре UVA/UVB. Собственно это те мутации, которые  часто приводят к возникновению злокачественного процесса. В отдельных случаях  мутации носят наследственный характер. (Для меланомы мало характерно.) 

Как пример , к первичного рода мутациям относится группа RAF-RAS-MEK сигнального пути MARK(BRAF V600E/K/I/D ; NRAS/KRAS/HRAS; MEK), мутации типа C-KIT, B2M, IF1, BABT.  Связанные с ними пролиферации и акселерации типа VEGF, EGFR, PI3KAC, принято относить к адаптивным (возникают , как отклик на применение того или иного препарата в течение разного временного периода с начала применения лекарства). Для разных видов онкологии существуют, как общие так и специфические первичные и адаптивные мутации. С некоторыми из них уже научились бороться,используя ранее разработанные средства. Или , разрабатывая новые дополнительные препараты для подавления обходных сигнальных путей и защиты раковых клеток. К наследственной мутации относится CDK2NA, которая выявлена у больных с синдромом FAMMM.

Адаптивные и вторичные  мутации.

Онкологи знают ,что основной проблемой при меланоме являются адаптивные и вторичные изменения в опухоли.  Изменения, которые возникают вследствие иммунного отклика опухоли на проводимое лечение и т. п. Как правило, проявляется в случае метастазирования первичной опухоли, либо возвратной (рекуррентной) формы заболевания. Но некоторые могут иметь место и при развитии первичной опухоли.

Так потеря гена PTEN приводит к потери проницаемости лимфоцитами CD8+ и клетками убицами (КУ/NK-Natural Killer) мембраны опухоли и снижению концентрации TIL лимфоцитов в ткани опухоли. Это в значительной степени блокирует работу иммунных препаратов. Причём ведут себя мутации  по разному при разных видах онкологии.

И даже в разных мтс той же первичной опухоли (так называемая гетерогенность) или в самой опухоли. Т.е. в одной опухоли/мтс могут соседствовать клетки с разным патогенезом. А это усложняет лечение и требует комбинированного подхода к нему. Что естественно затрудняет работу по нейтрализации образований.

В настоящее время созданы целые атласы онкогенов для разных видов онкологии. Исходя из этих таблиц ,можно понять на какие генные изменения нужно проверять опухоли и мтс. А затем , какую панель с антителами для онкогенов использовать.

Лирическое отступление

Собственно поэтому и появился целый «класс» стартапов в области биосинтеза и фармакологии, которые разрабатывают одно -два моноклона, каждый из которых должен воздействовать на фактор(реже несколько) , блокирующий работу основного иммуно терапевтического препарата. Задача такой фирмы, продать себя фармацевтическому гиганту, доведя разработку до действующего образца. Т.е.  успешно пройти фазу 1-2 клинических исследований.  Дальше стартапу часто не потянуть. Что мы и наблюдаем на  фармрынке. А Новартис, Байер, Рош не хотят заморачиваться на частности, где чёрт ногу сломит, и можно много денег потерять. Вот отсюда IDO, PARP, STAT3 и прочие ингибиторы , как дополнения к основному курсу лечения, разрабатывают небольшие фирмы, которых много , но препаратов, прошедших 3ю фазу КИ, в реальности почти нет. Я говорю  про получение разрешения для клинического применения со стороны  FDA. Иногда всплывает старое средство, разработанное не для онкологии. Его и не собирались в ней применять, но кто то попробовал в ки и получилось.

КИ и вся остальная галиматья — это для гнилого Запада. В РФ все происходит проще.

Что всё это означает для конечного потребителя, т.е. пациента? А то , что пока, что очень мало чего. Поскольку тут возникает фактор экономический, этический и функционально политический. Как в каждой стране устроена система здравоохранения. И кто платит за услуги. Если препарат не зарегистрирован в государстве, как его получить. Кто будет следить за состоянием пациента. Даже если это простая оральная форма приёма препарата. Глотай таблетки … а контроль кто будет вести? Пробы крови и т.д. Если раствор , это ещё сложнее. Да и с побочками проблема. Кто будет возиться с пациентом, который «сам себя лечит» ?

Бесплатная медицина ограничивает набор бесплатных процедур и препаратов. А экспериментальные препараты нельзя купить. Остаются КИ , где очень часто имеется контрольная группа с плацебо. А главное КИ в России и Израиле ограничены по предлагаемому набору. Это не США или Европа. Так что из возможного набора мутаций в несколько десятков, реально можно задействовать препараты против 3-5. А 10 это уже фантастика.

Но почему же все таки есть смысл в  широкой онкогенной проверке? Потому что она показывает с большой вероятностью, будет ли препарат «х» блокирован опухолью  через какое то время, или это маловероятно. Возможно будет возвратная форма меланомы через три -пять лет. Но часть жизни выиграли и при этом. Или вероятность блокировки мала на этом этапе . Вероятность возвратной формы так же. И ещё в редких случаях можно нащупать точку приложения другого препарата.
В частности при карциноме ЖКТ не проверяют на акселерацию гена HER2 (простите). Это  при карциноме МЖ бывает. Но иногда может помочь человеку с онко ЖКТ и прямой кишки. Как мы видим, на практике и людям весьма обеспеченным не получить экспериментальные препараты путём покупки у разработчика. Особенно те, которые только в 1ой фазе рамках ки. Или  препарат показал себя во 2ой фазе и «помер» в 3ей. Тот же Спартализумаб или Эпакодостат. Но они помогали, просто 3я стадия не показала эффективности в «массах». Вот тут у меня  облом с онкологами.. Где данные по мутациям, не просто braf v600e, а v600i/d, kras/nras d12a/d. Это пример. Та же Спарта возможно более эффективна для «х» редкой мутации при той же меланоме. Когда все протоколы падают… Год, а может и  больше, год жизни без мучений — это многого стоит. Простите , это была лирика.

Мне кажется, что тут сплошная экономика. Мутации редкие и производить лекарство только ради очень малой группы граждан никто не хочет. К тому же, если бы все проверялись, а то из сотни человек только один найдет деньги на выявление этих мутаций, и ради него производить препарат? прим Дядя Вадик

Вторичные мутации

при меланоме достаточно многочисленны. Они связаны с целым рядом потерь в генах или наоборот с акселерациями/дерегуляциями процессов, которые провоцируют метаболиз нежелательного типа  в клетках опухоли или в циркулирующей РНК опухолевой клетки. А также изменения в микроокружении онкоклеток ( sell microenvironment ). И мы получаем возвратную меланому или непрерывный процесс развития метастазирующей меланомы. При периодах частичного купирования болезни, иногда до полного «исчезновения». Пока , не подрастут мтс, чтобы их pet/mri увидел. Человеку указывают, что он «чистый», но это часто длится меньше года.

TERT, RET, SK1, PAK4, IDO, STAT, BetaCatinin, PTEN — это только часть перечня генов, белков, энзимов, киназ, мутационные изменения которых приводят к пролиферации, фосфоризации, окислению, замещению атомов в генной цепочке и нарушению структуры РНК и ДНК клеток. Часть изменений характерны не для онкоклеток, а для иммунных клеток организма, которые  и должны воздействовать на онкоклетку с целью её уничтожения. И это  ведёт к дополнительному ускорению активизации новых сигнальных путей, позволяющих раковым клеткам продолжать рост. И к изменениям, приводящим к блокировке CD8+, CD4, к блокировке действия anti PD1 or ligands PD1(PDL1/2) и нарушению работы дендритных клеток и клеток «убийц».

Всё это требует дополнить основной протокол дополнительными подавителями злокачественных факторов. ROCK, meosyn2, ROS intrasing. TERT, BAP, S6K, PARP, SK1 и другими. Это не значит, что надо принимать 4-6 препаратов параллельно. Для тех у выявляется резистентность к таргентным или/и иммуннотерапии, в идеале 3 препарата. Но на сегодняшний день мы имеем некоторый хаос в области борьбы со вторичными мутациями и активацией альтернативных сигнальных путей, поскольку каждая исследовательская группа копается в отдельно взятой мутации, гене или подгруппе энзимов. Клетки организма организованы куда сложнее, чем думалось, когда составляли атлас генов человека.   Неспособность современной системы оказания медпомощи дать индивидуальный подход каждому пациенту, сам подход со стороны специалистов, судебная система. Законы. И отсутствие свободных денежных средств в системе здравоохранения. Не говоря уже, о нехватке специалистов (не врачей, а именно специалистов) . Большинство онкологов, как лошадь с шорами на глазах. Они вам будут назначать протокол с таргетными, когда у вас есть c kit мутация и надо ещё киназ ингибитор  дать. Потому что, только на braf сделан анализ.) Если из Израиля образцы посылают в США для анализа, что говорить о России. В целом проблема глобальна и отсутствие нужного оборудования, широкого набора тест панелей и спецов характерна для большинства стран.   PBAF, LAG3, STAT, VEGF, EGFR, BAPT, HER2/3, CD3, CD4, CDK2NA, lacto function и это ещё не всё (частичный перечень «зловредных факторов»). 

ЧАСТЬ ВТОРАЯ. 
ПОНЯТИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (УСТОЙЧИВОСТИ) К ПРЕПАРАТАМ.

Резистентность меланомы к иммунотерапии

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, в зависимости от её проявления может быть первичной, адаптивной и вторичной. Об этом написано выше.

ПЕРВИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ это клинический сценарий, когда рак не реагирует на иммунотерапевтическое или таргетное лечение изначально. Может включать в себя адаптивную иммунную  резистентность.   

АДАПТИВНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ — механизм резистентности, когда существует первоначальный отклик на лечение. Т.е. иммунная система видит рак. Ей не хватает определенных ресурсов или они не задействованы. Под воздействием препаратов начинает работать , но блокируется. Опухоль/мтс подстраивается, защищается , включая механизмы обхода точек воздействия препарата при таргетном/иммунном лечении. И таким образом выходит из под удара. Адаптивная резистентность может классифицироваться , как первичная резистентность, частичный отклик или вторичная резистентность.   

ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ  —  ситуация, когда достаточно продолжительный отклик на применение препарата блокируется по прошествии времени новыми мутациями (первоначально отсутствующими) . Таким образом происходит вторичное развитие опухоли/мтс.

РЕККУРЕНТНЫЕ (ВОЗВРАТНЫЕ) формы рака также случаются из за вторичных мутаций и циркулирующего в крови больного РНК опухолевой клетки.   

Основные факторы появления мутаций.   

Для Первичных и Адаптивных: отсутствие мутаций антигенов (низкая мутационная активность онкоклетки), потеря антигенов, изменения в «производстве» антигенов, уровень лигандов (в частности для анти PDL1,L2) , потеря HLA экспрессии, алтерация (активизация новых сигнальных путей в онкоклетке. Это известные нам MARK, PI3K, WNT, IFN, P53…. Так активация сигнального пути IFN приводит к потере антигена ACT экспрессии. Мутации гена B2M ведут к потере HLA.

Для Вторичных: надо рассматривать как собственно процессы , происходящие в онкоклетке, так и вокруг. Вторичные мутации вовлекают такие факторы как TIM3, LAG3, CD80/86, CTLA4, MHC,TCR, 0*40, ICOS, LIMPH, IDO, CSF1/1R, PDL1, TGFbeta, TREG, PTEN, CD33, MDSL и это ещё не всё.При вторичных мутациях речь идёт не только  о том,что происходит в онкоклетке или на её мембране,но в микроокружении клетки. T sell лимфоциты, макрофаги M2, дендритные клетки, миелоид супрессоры TREG, клетки убийцы — NK (другой вид лимфоцитов), клетки уборщики — нейтрофилы (ликвидирующие мертвые клетки опухоли и мтс).

ВСЁ ЭТО В РАЗЛИЧНЫХ СОЧЕТАНИЯХ или по ОТДЕЛЬНОСТИ влияет на вероятность появления вторичной резистентности

ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ.
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ С РАЗРАБОТКОЙ ПРЕПАРАТОВ
( для подавления факторов адаптивной и вторичной резистентности).

Ноябрь 2020. Нет ни одного зарегистрированного FDA препарата, для подавления дополнительных факторов резистентности меланомы, при применении таргетных и иммунных препаратов (с января 2019 по крайней мере).  Проводятся более 250 клин. исследований  по 15 или около того препаратам . В некоторых ведущих клиниках США применяют уже существующие препараты, которыми лечат другою онкологию или экспериментальные препараты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ

Сравнительно недавно проведённые исследования на тему резистентности меланомы (и не только) к иммунотерапии выявили дополнительные «точки» для воздействия на резистентные опухоли. Так была выявлено влияние Sphingosine Kinase 1 (SK1) фактора на поведение опухоли или мтс при применении иммунотерапии. Установлено, что высокий уровень экспрессии SP HK1(SK1) указывает на повышенную экспрессию генов,  влияющих (сопутствующих) резистентности к иммунной терапии. Или влияющих на её развитие.
В частности , там где участвуют : PTGES, FOXP3, TGFB1, IL10, CCL22, CCR4, IDO1, IDO2 ( IDO — знакомый фактор), CTLA4 (как раз Ервой должен воздействовать на CTLA4), PDCD1 (кодирует  PD1), CD274 (кодирует PD -L1), TIGIT, PDCD1LG2 (кодирует PDPD-L2), LAG3 (так же знакомо по предыдущим публикациям), HAVE CR2 (кодирует TIM3).

Влияние на отдельные параметры, из выше приведённых, отмечено при повышенной экспрессии SK1 не только при меланоме , но и при карциноме молоч. железы, желудочно кишечного тракта, легких, при глиобластоме.
SK1 производит фосфолипид S1P. Цепочка : SK1-S1P-SIPR axis регулирует angiogenesis опухоли и её рост. Нейтрализация экспрессии SK1 и разрыв в указанной цепи выключает GFGF/VEGF angiogenesis и содействует прекращению роста опухоли/мтс. Так же происходит TIL(лимфоциты) регуляция и воздействие на TREG. При снижении экспрессии SK1 возрастает  соотношение CD8+ к TREG. Это приводит к активизации большого числа клеток CD8+ и их проникновению внутрь опухоли/мтс. Что , в идеале, должно ликвидировать новообразование. Таким образом протокол SK1 ингибитор + иммунотерапия (ICI) выглядит весьма перспективно.

Идёт, КИ IMMUSPH1NX.  Номер иссл. NCT03627026. PAK4 кинаса задействована в WNT сигнальном пути. Разработан ингибитор для PAK4. Кодовое название : KPT9274.
Идёт КИ  под номером NCT02702492.  MHC class R молекула активирует LAG3 (так же представляет интерес для нейтрализации воздействия LAG 3).   CD4T -Cytoskeleton.
Два вида белковых молекул: ROCK and Meosin 2( Protein). Имеется возможность, воздействовать на цепь ROCK — Meosin 2 и таким образом  влиять на уровень фактора ROS. Повышенный уровень ROS связан с блокировкой иммунотерапии. Существуют уже разработанные и применяемые  ROCK  ингибиторы. Правда для лечения  hemorrhage (внутреннее кровотечение , не путать с геморроем).   
Установлено , что потеря гена PRBM1 ведёт к экспрессии  в цепи IL6/JAK-STAT3.  Снижение уровня ARID2, BRD7 может решить проблему.   

Другие исследования показали, что экспрессия в цепи PD-L1/NLRP3 является фактором развития механизма адаптивной резистентности, нарушая работу цепи PMN-MDSL. Продолжавшиеся исследования фактора FcgammaR ПОКАЗЫВАЮТ ВОЗДЕЙСТВИЕ  ЕГО НА LAG3, TIM3, B7-Y3, VISTA CD73.

IgC антиген играет важную роль в борьбе с резистентностью. В более ранних заметках (постах) на форуме поднимались вопросы о  резистентности опухолей меланомы (и не только, это общая проблема онкологии). Т.е. проблема известна давно. исследователи находят всё новые факторы ,влияющие на резистентность и на рекуррентность в онкологии. Поэтому для многих «точек» (онкогены, антигены, белковые молекулы, киназы т.д.)  для нейтрализации их негативного  влияния разработаны/разрабатываются новые препараты. Идут исследования по LAG3, IDO, STAT, TERT и другим.

Что касается меланомы , то многого ожидали от IDO ингибитора (Эпакодастата), Спартализумаба и ещё … Не срослось.»УПАЛИ»  на  3ей стадии КИ. Есть много других разработок, которые остались или остаются пока на уровне лабораторий. Хорошо работает на крысах, но нет препарата для человека. Или прошло на добровольцах, но опять же это  остаётся на уровне больнице, где данный спец работает. Нет смысла указывать названия, того что не пошло в серию.

Но даже сегодня есть смысл проверить, что твориться у пациента в плане резистентности. И для этого нужны исследования его опухоли/мтс на достаточно широкий спектр онкогенов, акселераций и т.п. По крайней мере, зная ситуацию, можно попытаться найти подходящее КИ. А не так («У нас проводится ки по Зелборафу и мы вас хотим включить в него». У пациента нет BRAF. «Нет, всё равно, людей не хватает для ки»). Ну это был 2014 год и всё же ! Для галочки? Так что «мотайте на ус»,а там видно будет.     

Литература : 1. Primary, Adaptive and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. https://www.cell.com/comments/s0092-8674(17)30065-x/     2. Mechanisms of Itririnsing Tumor Resistance to Immunotherapy. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/5/1340/htm/   
3. Melanoma treatment Resistance Linked to Cytoskeletal Changes, Highlighting Tumor Vulnerability.  www.genengnews.com/news/melanoma treatment resistance/           
4. Sphingosine Kinase1.  https://www.nature.com/articles/s41467-01911-14218-7/     
5. Beta Catenin or PTEN Loss.  https://www.jits.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-19-0780-0/   и другие источники.                                                         

Клинические исследование  по меланоме/меланоме и другим видам онкологии (basket — корзина). Список длинный. Часть продолжающиеся (давно известные), другие — новые. Явно обращает на себя внимание разработки множества препаратов на основе  вакцин. Раньше я негативно относился к этой идее. Но это было в 2013-2016 годах. И был прав по всей вероятности. Поскольку существовали какие то полу -партизанские разработки больничных лабораторий и т.п. И сегодня применяется только одна разработка (T-VEC), одобренная FDA. Но в настоящее время идёт массовая разработка вакцин и их клин. испытания. Не в смысле применения их для предотвращения заболевания, а как дополнительное средство для терапии

В качестве примера, вот несколько Клин. Исследований, проводимых сегодня:           

1) Nivolumab+Axitinib — NCT04493203 (проверка воздействия иммунотерапии antiPD1 при добавлении Axitinib для подавления резистентности к antiPD), 
2) Nivolumab+Talazoparib — NCT04187833(при меланоме у пациентов с мутацией BRCA гена ,редко но встречается и при меланоме), 
3) PK3K Beta Inhibitor (GSK2636771+Keytruda — NCT03131908 (меланома с потерей гена PTEN, что вызывает резистентность к препаратам), 
4) Anti VEGF Therapy+AntiPD-L1(Bevacizumab+Atezolizumab) — NCT04356729(при метастатической меланоме), 
5) Avadomide(CC-122 Inhibitor)+Nivolumab — NCT03834623, 
6) IDE196 Harboring CNAQ/11 Mutation +PRKC Fusions(Melanoma) — NCT03947385, 
7) CDx1140(antiCD40) — NCT03329950, 
8) Dexamethasone Implant for Retinal Detachment UMelanoma — NCT04082962,   
9)NK (Natural Killer Cell)+Bortezomib(Velcade) — NCT00720785(в терапии меланомы),
10) NeoVax(вакцина, распознающая онкогены -neoantigen)+Montanide+Nivolumab — NCT03929029, 
11) Entinostat(HDAC Inhibitor)+Keytruda — NCT03765229, 
12) CD70 Expression Fludarabine+Aldesleukin+Cyclophosphamide(anti CD70) CARTi Technology in Melanoma — NCT02830724, 
13) HBI8000(HDAC Inhibitor — Epidaza)+Nivolumab — NCT02718066,  14) INCB039110(Itacitinib — JAC1 Inhibitor)+Dabrofenib+Trannetinib(BRAF Melanoma) — NCT03772464, 
15) ONCR177(Oncolytic Virus)+Keytruda for Metastatic Melanoma — NCT04348916, 
16) Opdivo in Desmoplastic Melanoma Treatment — NCT02775851, 
17) Denosumab(Provera,Xgeva — против Остеопороза)+antiPD1 — NCT03620019, 
18) Dostarlimab(antiPD1)TSR042+TIM3 Inhibitor TSR022 — NCT04139902,  19) CBL0137(Curaxin — p53  in CK2) — NCT03727789, 
20) Keytruda+EDP1503(Бифидобактерии) — NCT03595683, 
21) Circulating Tumor DNA (ctDNA) — NCT04354064 -оценка влияния на развитие Меланомы, 
22) Polarizating Dendritic Cell (DC1 Vactina), ILalfa2 Rintatolimod+Celecoxib HLA — A2+ in Refractory Melanoma — NCT04093323,  23) Trametinib+Ceritinib(Zykadia) — NCT03501368, 
24) Combo INCMGA00012(antiPD1)+INCAGN02385(LAG3 Inhibitor)+INCAGN02390(TIM3 Inhibitor) — NCT04370704, 
25) Niraparib(HR)Genetic Homologus Mutation — NCT03925350, 
26) PV10++Keytruda — NCT02557321,   
27)ADCT301(CD25+ Inhibitor) — NCT03621982, 
28) Yttrium90+ervoy+Nivolumab for Uveal Liver mtc — NCT02913417, 
29) Adjuvant Sunitinib/Valproic Acid in UMelanoma — NCT02068586,   
30) Sargramostim(GM-CSF Factor)+Ervoy+Nivolumab — NCT02339571    . Часть исследований это 1/2 фаза , часть уже 3я. Количество участников от 20-70 (где то) при 1-2 ой и до 300+  и больше в 3ей. Есть несколько статистических, где более 1000 участвуют

Источник: Алекс

*****************************************

И один из самых популярных вопросов: Я нашел рецепт лечения меланомы — «водка с маслом» (как пример). Как вы считаете, поможет?
Я думаю, что после прочтения подобных статей вопросов таких у вас возникать не должно.
А если возникает, то просто попытайтесь выяснить механизм действия очередного «средства».

Всё. Не болейте!

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *