Метилирование ДНК — перспективный метод определения эффективности иммунотерапии у пациентов с IV стадией меланомы кожи.
Вводные
Предпосылки Терапия, основанная на нацеливании на иммунные контрольные точки, в последние годы произвела революцию в лечении метастатической меланомы. Тем не менее, биомаркеры, предсказывающие долгосрочную реакцию на терапию, отсутствуют.
Методы. Новый подход к безреференсной деконволюции крупномасштабных данных о метилировании ДНК позволил нам разработать классификатор машинного обучения на основе сайтов CpG, специфичных для компонентов латентного метилирования (LMC), что позволило распределить пациентов по прогностическим кластерам. Данные о метилировании ДНК обрабатывали с использованием безреференсных анализов (MeDeCom) и компьютерной деконволюции опухолей на основе эталонов (MethylCIBERSORT, LUMP).
Результаты. Мы представляем доказательства того, что признаки метилирования ДНК опухолевой ткани из метастазов позволяют прогнозировать терапевтический ответ на подавление иммунных контрольных точек у пациентов с метастатической меланомой IV стадии.
Выводы. Эти результаты демонстрируют, что сегрегация крупномасштабных данных о метилировании ДНК на основе LMC является многообещающим инструментом для разработки классификатора и оценки ответа на лечение у онкологических больных при целевой иммунотерапии.
Метилирование ДНК
Злокачественная меланома является одним из наиболее частых типов рака, и в последние годы заболеваемость растет. Прогноз и последствия лечения сильно зависят от стадии меланомы, классифицированной по критериям Американского объединенного комитета по раку (AJCC).
Наличие отдаленных метастазов определяет стадию IV и, следовательно, развитую меланому, у пациентов с гораздо более худшим прогнозом, чем на более ранних стадиях меланомы. Однако общая выживаемость (ОС) значительно улучшилась благодаря новым вариантам терапии. Среди них ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИК), модулирующие противоопухолевый иммунный ответ, развивались в направлении многообещающего лечения опухолей различных видов рака.
При метастатической меланоме ИИК были одобрены как эффективный вариант терапии. Из них комбинаторная блокада иммунных контрольных точек цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (ипилимумаб) и белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1, ниволумаб / пембролизумаб) показала самый высокий уровень объективного ответа в рандомизированном клиническом исследовании фазы III с 58% в группе ипилимумаба плюс ниволумаб по сравнению с 19% в группе монотерапии ипилимумабом.
Более того, многоцентровые исследования показали, что анти-PD1-монотерапия (ниволумаб, пембролизумаб) дает ответ до 40% у пациентов, ранее не получавших лечения, и около 27–35% у пациентов с меланомой, получавших предварительное лечение.
Однако резистентность к лечению ИИК остается актуальной проблемой. Не менее важно, что серьезные иммунные побочные эффекты (IRAE) представляют собой серьезную проблему, особенно при комбинаторной терапии, которая часто приводит к прекращению лечения ИИК.
К сожалению, знания о биомаркерах, предсказывающих ответ на лечение ингибиторами контрольных точек или возникновение серьезных ирАЭ, все еще ограничены. Экспрессия PD-1 / PD-L1 в качестве прогнозных биомаркеров ответа на лечение ИИК остается спорной и отсутствие экспрессии PD-L1 при меланоме не обязательно связано с неудачей лечения.
Новаторским подходом к исследованию связи между иммунологическим микросредой опухоли и ответом на лечение ICI является разработка….
Дальше начинается ЖУТЬ, которую читать обыкновенному человеку категорически не рекомендуется и по этому, сразу переходим в конец:)
…. В настоящем исследовании мы представили новый подход к анализу данных метилирования ДНК из основных образцов меланомы путем уточнения глобальных, безреференсных и основанных на справочниках алгоритмов. Эта стратегия оказалась действенным инструментом для расшифровки прогностических признаков метилирования у пациентов с меланомой и в конечном итоге позволила разработать классификатор ответа на ICI у пациентов с меланомой IV стадии.
Чтобы исследовать прогностическую ценность сигнатур метилирования, мы составили сравнительно большую когорту пациентов с меланомой стадии IV, которые получали лечение ИИК. Мы смогли определить прогностическую ценность кластеров на основе пропорций LMC, коррелирующих с выживаемостью при лечении ИИК.
Высшая цель успешной противоопухолевой терапии — долгосрочная клиническая польза. Иммунотерапия может привести к замечательным ответам, которые можно объективировать с помощью методов визуализации. К сожалению, даже после демонстрации первоначального клинического или радиологического ответа (оцениваемого, например, iRECIST), у значительного числа пациентов развивается прогрессирование заболевания.
Интересно, что наши данные показывают, что кластеризация на основе пропорции LMC в меланоме, леченной ингибиторами иммунных контрольных точек, может предсказать стойкий долгосрочный эффект на терапию ИИК, отраженный в продлении выживаемости после начала лечения ИИК. Поэтому мы стремились объединить результаты для разработки пилотного классификатора пациентов, который позволил распределить пациентов с меланомой, проходящих лечение ИИК, в прогностические кластеры на основе пропорций LMC.
Это первый шаг к разработке инструмента, легко применимого в клинических условиях. На этом раннем этапе следует отметить, что наш классификатор следует рассматривать в качестве пилотного инструмента, созданного для небольшой группы пациентов, который еще должен пройти валидацию в более крупных, перспективных условиях для контроля как клинических, так и радиологических параметров ответа.
Взятые вместе, наши данные демонстрируют преимущество деконволюции данных метилирования ДНК без ссылки для стратификации рака. Полученные прогностические кластеры на основе пропорций LMC имеют очень хорошую прогностическую ценность для ответа на лечение ICI при метастатической меланоме.
Комбинированные подходы к деконволюции данных по метилированию основной опухоли ДНК показывают новый способ разработки классификатора для прогнозирования ответа на лечение ICI при меланоме.Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить это на более крупных когортах больных раком, получающих иммунотерапию.
Вывод: Метилирование ДНК — очень перспективная штука. Скоро (думаю, пройдет 3-5 лет) появятся результаты, которые можно будет конкретно применять для выбора терапии. В смысл вдаваться не обязательно. Главное — метод, похоже, перспективный
И вот вам картинка. Я понятия не имею , что на ней изображено, но она такая красивенькая и разноцветненькая 🙂
