Меланома. Метастазы в головной мозг

Меланома. Метастазы в головной мозг


Статья была переведена полгода назад Алексом. Я ее долго мурыжыл, за что извиняюсь, и вот теперь мы ее явили миру. Обзор предназначен для того, чтобы вы в принципе понимали ситуацию с лечением метастазов меланомы в головном мозге и не является неким документом, на который нужно опираться в выборе лечения /диагностики.
Все что связано с ГМ обсуждайте только со своим лечащим врачом!

PIGMENT CELL & MELANOMA Research . Конец 2016 года , изд. №29, выпуск 6.
Тема:

Метастазирование в области ЦНС (Центральной Нервной Системы) и ГМ (Головного Мозга) при Меланоме. Современный подход, Проблемы и Возможности.

Вступление: Метастазирование в область ЦНС и ГМ при Меланоме остаётся одним из наиболее сложных и плохо изученных факторов при МЕТАСТАЗИРУЮЩЕЙ МЕЛАНОМЕ, что ведёт к негативному прогнозу для пациента, поскольку такого рода мтс плохо поддаются воздействию при лечении, особенно в случае позднего обнаружения. Статистически мтс в ЦНС и ГМ значительно превосходят число регистрируемых опухолей ГМ (собственно опухолей, т.е. первичных). Наиболее часто метастазирует в область ГМ рак молочной железы , легких и меланома. При этом , несмотря на значительно большую распространённость рака МЖ или легких, метастазы в ГМ при меланоме случаются значительно чаще и являются одной из основных причин летального исхода при метастазирующей меланоме.

Статистически выявлено , что у 40%-60% заболевших меланомой развиваются мтс ГМ , результаты вскрытия выявили ещё более высокий результат , до 80%. При этом исследования показали ,что средний срок жизни пациента после обнаружения мтс ГМ составляет всего 4 месяца. Плохой прогноз тут связан с клиническими особенностями меланомы ЦНС и основывался на критериях : наличие активного заболевания (меланомы вне ЦНС), наличие мтс в ЦНС (от 3х и более), плохое состояние организма в целом (ослабленный) — плохая работоспособность (PS). В основном данные получены в исследованиях до появления таргентных препаратов BRAF/MEK ОРИЕНТИРОВАННОГО ТИПА и широкого внедрения SRS (СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ и ОБЛУЧЕНИЯ), а также Протонного типа излучателей для медицинского применения.

Появление современных методов лечения меланомы + разработанные позднее методы иммунотерапии (anti-PD1) существенно улучшили ситуацию в области лечения мтс ЦНС, но основные проблемы остаются и ныне. В связи с чем начались более маштабные КИ по вопросу лечения меланомы, метастазировавшей в ЦНС, ГМ. И не только КИ, но и научные исследования с использованием мышей и рыб, для получения научных моделей механизмов возникновения, развития и терапии мтс в области ГМ.

ПОСКОЛЬКУ ВЫЯСНИЛОСЬ, ЧТО НЕ СМОТРЯ НА ОБЩУЮ МОЛЕКУЛЯРНУЮ ПРИРОДУ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И МТС ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ , МТС В ГМ ИМЕЮТ КЛЮЧЕВЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТЛИЧНЫЕ ОТ ПЕРВИЧНОГО ИСТОЧНИКА. ЭТО ТРЕБУЕТ ДРУГОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ТАКИХ МТС. Выявлены не только генетические отличия , но и уникальные особенности микроокружения раковых клеток меланомы в ЦНС и ГМ.

ХИМИОТЕРАПИЯ и ТАРГЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ :

ТЕМАЗОЛОМИД (монотерапия) — химиотерапевтическое средство, преодолевающее(проникающее) через гематоэнцефалический Барьер. Оно в течение десятилетий применялось для терапии пациентов с метастазирующим раком лёгких или молочной железы и наличием мтс в области ЦНС/ГМ, не смотря на низкий положительный или частично-положительный отклик (не более 3%-7%), те же результаты получены при использовании данного препарата в аналогичной ситуации при меланоме. (Практически препарат использовался для частичного снятия повышенного внутри черепного давления и получения отклика (ICRR) у пациента, при развитии МТС в ГМ или возникновения LMD (ЛЕПТОМЕНИНГИАЛЬНАЯ Болезнь). «По сути, это средство для Хосписа, как и Опиоиды. Конечно такая ситуация наиболее характерна для случаев, когда мтс в ГМ достигают определённой степени развития и не проводится терапия другого рода (таргентная, SRS, комбинированная; тут Темадоломид ,как вспомогательное средство, вполне подходит)» — прим. переводчика.

Таргентные препараты — ингибиторы BRAF&MEK. Разработка этих препаратов изменила ситуацию. Первые сообщения об активности ДАБРАФЕНИБА в отношении мтс ЦНС и ГМ появились ещё на ранних стадиях испытания препарата.Так же была установлена положительная активность Зельборафа в отношении мтс ГМ. Дальнейшие КИ, проведённые как в группе не получавших предварительное лечение, так и перенёсших терапию полным облучением ГМ или SRS И ПОКАЗАВШИХ ОТРИЦАТЕЛЬНУЮ ДИНАМИКУ (ЗАБОЛЕВАНИЕ ПРОДОЛЖАЛО РАЗВИВАТЬСЯ), показали перспективность применения Таргентных средств для лечения пациентов с мтс меланомы в области ГМ. К настоящему времени FDA утвердило две основные схемы лечения таргентными ингибиторами, причём схемы комбинированные , поскольку выявилась резистентность у значительного числа пациентов на монотерапию типа BRAFi. Причём проблема резистентности была выявлена у пациентов без мтс в ГМ. т.е. на более простом случае.

В одних случаях резистентность наблюдалась изначально, в других развивалась постепенно. Для преодоления проблемы используется схема D+T (DABRAFENIB+TRAMETINIB) — с 2014 г. и V+C (VEMURAFENIB+COBIMETINIB) — с 2015г. В тоже время не все пациенты , болеющие меланомой имеющие мутацию BRAF-V600E or V600K или V600I, а так же другие разновидности v600 одинаково хорошо лечатся таргентными средствами. Не говоря уже о группе больных, которые имеют Меланому WT (так называемую «дикого типа») в отношении мутации типа BRAF, Т.Е. ЕЁ ОТСУТСТВИЕ. На таких больных без или с мтс в ГМ таргентные препараты не действуют. Что до разработки иммунотерапевтических средств типа anti-PD1 сильно затрудняло лечение.

Для успешного применения таргентных препаратов в тех случаях, когда выявляются факторы, приводящие к резистентности при лечении таргентными препаратами были предложены дополнительные варианты, как то использование NOVEL — IDO препаратов, как уже разработанных и применяющихся при лечении других видов твёрдых опухолей , так и разработанных специально для борьбы с меланомой. В первую очередь ингибиторов CDK4/6 и pan — PI3K. Успеха в этом направлении добиться пока не удалось. В связи с чем предложено рассмотреть другие пути. В частности в цепях апоптозиса , аутофагов и метаболических процессов (apoptosis, autophagy, metabolism).

В отличие от экстракраниальных опухолей в настоящее время отсутствует ясная картина и понимание факторов приводящих к неэффективности использования стандартных таргентных средств. В значительной степени такая ситуация сложилась из-за того,что серьёзные исследования природы мтс ГМ при меланоме начали проводиться сравнительно недавно и не существует устойчивой модели развития этих мтс, тем более , что мы имеем дело с мтс гм, как при наличии braf , так и в его отсутствие.

Недавние исследования показали, что сигнальный путь для роста мтс ГМ может активизироваться в цепи PI3K — AKT путём передачи микроРНK (microRNAs), ЕЩЁ НАЗЫВАЕМОЙ ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ РНК, которая используется экзосомами, выделяемыми астроцитами, находящимися в микроокружении мтс меланомы для подавления экспрессии PTEN. Исследование 2016г. показало, что потеря PTEN может провоцироваться находящимися в спинномозговой жидкости факторами, которые активируют сигнальный путь PI3K-AKT В КЛЕТКЕ МЕЛАНОМЫ. (ИССЛ. 2016 г.)

Путем секвенирования экзома опухолей ГМ было установлено, что несмотря на наличие «общего предка» для первичной опухоли и мтс гм, последние имеют соматические отличия и наличие собственных генных мутаций в цепях CDK, MARK, PI3K, EGFR требует разработки комбинированных методов лечения меланомы с мтс в ГМ и появления новых лекарственных средств.

Хорошая переносимость большей частью пациентов лечения таргентными препаратами ставит вопрос о возможности и необходимости увеличения дозы препарата/ов, поскольку установлено, что степень проникновения препарата через барьер ниже , чем в случае обычных мтс и опухолей. Вероятное снижение концентрации лек. средства в области гм существующее в случае мтс гм и отсутствующее в обычных мтс обусловлено негативным воздействием дополнительных онкогенных факторов в мтс гм и его микроокружении.

ИММУНОТЕРАПИЯ:

Иммунная Терапия резко изменила возможности лечения метастатической меланомы. «ОСОБЕННО для пациентов с меланомой, которую нельзя лечить , применяя таргентные препараты. Т.е. для тех , кто не имеет BRAF мутации. До разработки препаратов Ипилимумаб и анти — PD1 (Опдиво и Кейтруда) возможности лечения сводились к применению Дакарбазина (химотерапия) , а позднее Интерферона, которые показали низкий положительный результат при тяжёлых побочных откликах во время лечения. Для больных с мтс в ГМ ситуация была ещё тяжелее.» — прим. переводчика.

Первоначально больные с мтс в гм исключались из КИ поскольку считалось что , по аналогии с таргентными моноклонами, будет наблюдаться низкий уровень проникновения препарата сквозь гематоэнцефалический барьер. Кроме того отдельным группам пациентов требовалось введение стероидов для уменьшения периэлисионного отёка ГМ. Это всё, с учётом того что иммунная терапия проводится АНТИТЕЛАМИ , которые являются точечными ингибиторами иммунной контрольной точки, могло привести к уменьшению положительного отклика на лечение. Т. е. УМЕНЬШЕНИЕ АКТИВАЦИИ Т-лимфоцитов . Проведённые позднее исследования показали, что это не так.

Применение Ипилимумаба , а позднее Опдиво , Кейтруды или комбинированного варианта I+O (Ипилимумаб+Опдиво) в КИ показало хорошие результаты в плане контроля или частичного отклика у пациентов с мтс в ГМ. На начало 2019года существует несколько протоколов лечения, утверждённых FDA и которые могут применяться для лечения метастазирующей меланомы как в случае наличия, так и отсутствия мтс гм. Причём результаты лечения достаточно близки по показателям в обоих случаях. Сейчас перешли к более детальному исследованию отдельных факторов характерных именно для мтс ЦНС. Эти протоколы включают в себя комбинированные методы (облучение+иммунотерапия, облучение+SRS+иммунотерапия, таргентные+иммунотерапия и т.д.). Так же технология TIL показала хороший отклик на лечение как экстракраниальных, так и мтс гм. Основная проблема в расширении применения этой технологии заключается в том, что часто у пациента нет времени ожидания, пока клетки для введения в его организм будут подготовлены. «Вопрос цены не подымается в статье» — прим. перев.

INTRATHECAL THERAPY для LMD( ЛЕПТОМЕНЕНГИАЛЬНОГО ОСЛОЖНЕНИЯ (БОЛЕЗНИ)) при МЕЛАНОМЕ:

Прогноз для пациентов , страдающих от LMD в дополнение к метастазирующей экстракраниальной меланоме, весьма мрачен. Средний уровень выживания в этом случае не более 4-6 недель. Основной проблемой является слишком широкое вовлечение организма в злокачественный процесс в целом. Если к этому добавить , то что такие пациенты исключались практически из почти всех КИ, ВКЛЮЧАЯ КИ , которые проводились для изучения методов лечения мтс гм при меланоме, то мы имеем очень мало информации по теме.

По данным , полученным при исследовании лечения LMD при метастазирующем раке молочной железы и при лимфоме, прямое IT введение лекарственного средства даёт некоторую надежду на более благоприятный исход. При этом прямая it химиотерапия показала плачевные результаты. А отсутствие у разрешённых к применению таргентных средств ТИПА BRAF&MEK ингибиторов интротекальной формы введения, их применение не рекомендуется в данном случае. Нет возможности оценить безопасность IT ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА. В тоже время результаты применения иммунотерапии дают более обнадёживающие результаты. Интерферон alfa2b показывает минимальный положительный отклик, в тоже время применение интерлейкина alfa2a показало в отдельных случаях 1,3,5 и даже 10 летнюю выживаемость. » По Опдиво и Кейтруде данные не приводятся» — прим. перевод. Существуют данные о возможности применения цитоксических клеток и усовершенствования методики TIL для IT методики лечения LMD.

РАДИАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ:

Изучение влияния широкого облучения на выживаемость пациентов с различными видами онкологии, показало что хирургическое удаление одиночного капсулированного, пусть даже больших размеров, мтс в гм предпочтительнее, чем просто облучение. А удаление с последующим применением радиационного лечения лучше, чем просто хирургическое вмешательство. Это касается тех пациентов у которых наблюдается хороший контроль(лечение) заболевания.

Но в тоже время радиационное лечение показало неэффективность в более сложных случаях множественных мтс в цнс, при общем плохом прогнозе при наличие экстракраниальных и мтс гм у пациента. Опыт применения облучения при меланоме показал, что само по себе оно не даёт увеличения периода выживания. Клетки меланомы показали себя достаточно устойчивыми к облучению. Об этом говорится ещё в работах от 1985 года. Кроме того для меланомы с мтс в гм весьма характерны рекурентные процессы, которые иногда могут принимать лавинообразный характер (именно в цнс, гм возникают множественные повторные мтс), что ещё больше уменьшает шансы на получение положительного отклика при радиационном лечении.

Поэтому применение WBRT (облучение) , как монолечения, в настоящее время ограничено только случаями неоперабельной меланомы с мтс в гм , либо развитием единичного мтс цнс достаточно большой величины или развитием LMD, а также серьёзными проблемами повышения внутричерепного давления.

Появление технологии SRS (стереотаксической радиохирургия) изменило ситуацию. SRS было разработано как средство лечения в локальной зоне для небольших ,часто бессимптомных образований. Исследования, которые велись с 1990стых годов, показали высокую эффективность применения MRI (МРТ) высокого разрешения для выявления одиночных и множественных мтс образований в гм. Но не только , выяснилось, что применение радиохирургии после мрт позволяет убрать небольшие как первичные, так и мтс образования до появления характерных для них симптомов, и тем самым не только облегчить лечение технически, но значительно улучшить прогноз и выживаемость. SRS представляет собой однофракционное радиационное облучение точечное и позволяющее развить большую мощность , которая действует непосредственно на мтс гм, не затрагивая здоровые ткани головного мозга. Таким образом достигается высокая точность воздействия и минимизируются риски повреждения других участков цнс. Комбинированное применение обычного облучения и радиохирургии не рекомендуется. КИ выявили неэффективность такого метода.

А вот SRS, ОСОБЕННО ПОСЛЕ ПОЯВЛЕНИЯ УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ТИПА ГАММА-НОЖ, рекомендуется к применению , как достаточно успешная методика лечения меланомы для пациентов с несколькими мтс гм и хорошим контролем развития заболевания. Первоначально было рекомендовано применять srs в случаях при обнаружении до 3 мтс гм одновременно, мтс должны быть не более 3 см в диаметре. После появления Гамма Ножа стало возможным проводить радиохирургическое вмешательство и в случаях обнаружения более 4х мтс за один сеанс. Кроме того технология гамма ножа позволяет возвращаться к лечению гм при появлении новых либо возникновении в том же месте мтс гм. Это сделало прогноз для пациентов с активной и рекурентной меланомой более положительным. Средний положительный отклик достигает 80% при выживаемости до 11 месяцев (в среднем). «СРАВНИТЕ С 3 МЕС. ПРИ ПРОСТО ОБЛУЧЕНИИ»-прим. перевод.

Комбинированное использование ТАРГЕНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ ингибиторов BRAF\MEK не рекомендовано. Пациенты ,получающие радиационное лечение+Вемерафениб, имеют повышенный радиационно-индукцированную токсичность. Поэтому рекомендуется ПРЕРЫВАТЬ протокол BRAFi на период облучения.

Что касается применения методик облучения совместно с анти-PD1 иммуностимуляторами, то сейчас ведутся КИ, которые должны внести ясность в этот вопрос. С одной стороны известно,что применение радиационного лечения или srs облегчает контроль протекания заболевания (по некоторым данным), с другой , не известно приведёт ли облучение к облегчению ситуации и максимальной отдачи от применения иммунных препаратов, или радиационная гибель клеток вызовет угнетение работоспособности ипилимумаба, опдиво или кейтруды. ТАК ЖЕ НЕОБХОДИМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТОННОЙ ТЕХНОЛОГИИ облучения и новых технологий фракционной щадящей WBRT гипокампфа ,что позволяет сохранить коньективную функцию у пациента.

MRI (МРТ) ОБЛАСТИ ГМ и ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ СКАНИРОВАНИЯ:

МРТ ГМ имеет первоопределяющее значение для определения необходимости лечения области гм и выбора методики лечения , а также планирования проведения КИ для исследования различных аспектов течения и лечения меланомы любого типа. «Это одинаково важно , как в случае экстракраниальной меланомы, так и меланомы с уже существующими мтс в цнс».-прим. перевод.

В настоящее время НАСТОЯТЕЛЬНО РЕКОМЕНДУЕТСЯ проводить ВСЕ МРТ скрининги на оборудовании типа: ВЫСОКОПОЛЬНЫХ ЗАКРЫТЫХ УСТАНОВОК МРТ МОЩНОСТЬЮ ОТ 1.5 ДО 4 ТЕСЛА, позволяющих создать сильное поле. Установки ОТКРЫТОГО ТИПА ИЛИ МОЩНОСТЬЮ МЕНЕЕ 1.5 ТЕСЛА НЕ ДОЛЖНЫ ПРИМЕНЯТЬСЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЛАСТИ ЦНС, вследствие низкого соотношения сигнал\шум , что приводит К ИСКАЖЕНИЯМ И ПЛОХОЙ ЧУСТВИТЕЛЬНОСТИ ПРИ ОТОБРАЖЕНИИ МТС. Доза контрастного вещества (обычно 0.01 ммоль\кг веса) и его тип(как правило ГАДОЛИНИЙ) должны сохраняться НЕИЗМЕННЫМИ для всех последующих проводимых скринингах. ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО ОДНОРАЗОВОЕ ВВЕДЕНИЕ КОНТРАСТНОГО ВЕЩЕСТВА в силу ВОЗМОЖНОСТИ РАЗВИТИЯ NSF (Нейрогеник Системный Фиброз)у пациентов с ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ развития ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ МНОГОКРАТНЫХ ПОРЦИОННЫХ ВВЕДЕНИЯХ. Кроме того есть данные о накоплении Гадолиния в коре ГМ, но они не подкреплены результатами КИ и не имеют системно подтверждённого характера. «Вот почему ,господа , вас всегда просят принести анализ крови в частности КРЕАТИНИН (отображает нормально ли работают почки)» — прим. перев. Все исследования гм на предмет наличия мтс и контроля за существующими лучще проводить на ОДНОТИПНОМ ОБОРУДОВАНИИ ПРИ ОДНОЙ И ТОЙ ЖЕ МОЩНОСТИ ПОЛЯ. Если возможно конечно. Это значительно уменьшит возможные ошибки при «расшифровке результатов сканирования». УМЕНЬШЕНИЕ МОЩНОСТИ ПОЛЯ приводит к некачественному результату, поскольку падает вероятность обнаружения мтс.

При выполнении МРТ сканирования должнен применяться по возможности ПРОТОКОЛ объёмного сканирования 2D (2х мерный) при максимальной величине изотропного вокселя 1.2мм на 1.2мм на 1.2мм. 2Х МЕРНОЕ отображение выполнять при максимальной толщине среза в 5мм без зазора. Применять эхокардиографический
эхо сигнал T2 — (GRI) или взвешенную визуализацию восприимчивости(SWI) по причине частых кровоизлияний в мтс области гм.

Добавление использования T2 взвешенных последовательностей сканирования перед введением вещества для контраста и использование T1 постконтрастных взвешенных последовательностей сканирования приводит к задержке накопления вещества в гм(контраст концентрируется в больших объёмах) и тем самым ведёт к усилению отображения мтс гм. Существует дополнительная справочная литература для определения наилучших условий сканирования после введения контрастного вещества с взвешенной по T2 последовательности сканирования FLAIR , ИМЕЮЩЕЙ ЛУЧШУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ к LMD, чем градиент последовательности поT1W или спинной эхо сигнал. Ниже будут приведены основные последовательности сканирования,которые должны быть выполнены при применении любого протокола исследования состояния гм посредством МРТ, как при отсутствии подозрения на наличие мтс в гм,так и при их существовании. Название Получение 2D\3D Макс.толщина Максимальн. Минимальная Последоват. Среза Объём Вокселя Матрица Precontrast Сагиттальный 3D 1.2 мм 1.2 мм 256х256 (3D T1 GRE\FSE MPRAGE,SPGR, SPACE,CUBE) Диффузионно Аксиальный 2D 5 мм без зазора — 128х128 Взвешенная Визуализация(DWI) T2 GRE или SWI Аксиальный 2D or 5 мм без зазора 1.2 мм 256х256
3D Гадолиний Контраст Инъекция 2D FSE or 3D T2 2D Осевой 2D 5 мм без зазора 1.2 мм 256х256 Взвешенная FSE 3D Сагиттал. 3D 1.2 мм 1.2 мм 256х256 (SPACE, CUBE) 2D FSE или Осевой(2D) 2D 5 мм без зазора 1.2 мм 256х256 3D T2 взвешенная Сагиттал.(3D) 3D 1.2 мм 1.2 мм 256х256 FLAIR FSE(SPASE,CUBE) ПОСТ контрастный 3D T1 GRE\FSE(MPRAGE, Сагиттал. 3D 1.2 мм 1.2 мм 256х256 SPGR,SPACE,CUBE) Другие конкретные параметры не приведены в этомй таблице поскольку существует большая разница ,как аппаратного исполнения так и программного обеспечения разных МРТ СКАНЕРОВ. «Нельзя использовать программное обеспечение к МРТ фирмы «ФИЛЛИПС» для обслуживания МРТ сканера фирмы «ДЖЕНЕРАЛ ЭЛЕКТРИК» к примеру, и т.д. » — прим. перев. Это создаёт определённые сложности в работе, и желательно с учётом этого проводить все обследования на однотипных машинах. Правда и здесь может возникнуть проблема при сравнении предыдущего и последнего исследований из за обновленного или наоборот устаревшего прог. обеспечения. В настоящее время не существует универсальной программы обработки данных,полученных в ходе МРТ сканирования.

Вот , господа, почему, опять же важно, чтобы сканирование всегда в одном месте выполнялось и сравнивались результаты , полученные на одной и той же машине. Не выполненное ВОВРЕМЯ СКАНИРОВАНИЕ, НЕПРАВИЛЬНОЕ СКАНИРОВАНИЕ или ПРОЧТЕНИЕ и\или СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СКАНИРОВАНИЯ ЧАСТО СТОЯТ ЦЕЛОЙ ЖИЗНИ!!! — прим. перев.

В связи с возникновением проблемы разной интерпретации ситуации при двухмерной оценке ,трехмерной оценке мтс гм ,результатов , получаемых на разных устройствах и т.п. была создана Рабочая Группа по Оценке Отклика со стороны ГМ и МТС в нём в ОНКОНЕВРОЛОГИИ (RANO). Результатом работы этой группы стали рекомендации для стандарта описания и выбора контрольных и конечных точек Клинических Исследований по изучению мтс гм и не только в случае меланомы. Работы по изучению различий в критериях подхода к результатам начали системно изучать с 2013 года. В 2015 был предложен стандартный подход (RANO-BM) на основе одномерных сканирований как для системных опухолей, так и для мтс гм(протокол RECIST для оценки отклика со стороны опухолей\мтс) для КИ,где участвуют лица с мтс в гм или КИ , специализированных по изучению специфики мтс гм. Поскольку ГМ отделён от остального тела и надо учитывать величину доз кортикостероидов (если их пациент палучает) ,то для оценки влияния иммунотерапии разработан стандарт iRANO. Рабочая группа предлагает продолжать лечение в случае прогрессирования первые 6 месяцев и стабильном общем состоянии при лечении иммунными препаратами при повторных МРТ контрольных обследованиях и сравнении результатов МРТ для оценки ситуации. Данные стандарты — рекомендации проходят ПРОВЕРКУ в КИ для установления граничных параметров и уточнения критериев.

НАПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ В КИ ВОПРОСОВ СПЕЦИФИКИ ЛЕЧЕНИЯ МТС ГМ ПРИ МЕЛАНОМЕ:

Особенности возникновения мтс гм , их отличия от экстрацеребральных (т.е. вне гм) мтс, ставят специфические задачи при подготовке КИ , направленных на изучение путей борьбы с мтс в гм и разработку специфических лекарственных средств, способных подавлять развитие этих мтс. Так исследование сигнального пути PI3K должно быть одним из главных направлений. Изучение микроокружения мтс гм является другой основной задачей исследований. Взаимодействие между основной опухолью (первичной) и мтс в цнс\гм и пути преодоления барьера BBB, тоже представляет немалый интерес. Помимо специфических КИ для ПАЦИЕНТОВ С МТС В ГМ, большой интерес представляют рандомизированные КИ, в которые (в некоторые) только недавно стали включать пациентов с мтс гм. Требуется более широкое вовлечение пациентов с мтс гм в такие исследования. Негативного влияния слабого отклика(скажем) со стороны группы таких пациентов на общий результат КИ можно легко избежать,если подходить к наличию активных неизлеченых мтс гм в качестве фактора стратификации ,где учитывается как число внутричерепных поражений , их размер , так и наличие\отсутствие нейрологических симптомов. Таким образом можно избежать негативного влияния результатов по одной группе на всё КИ.

ИСТОРИЧЕСКИ ТАК ПОЛУЧИЛОСЬ С ДАБРАФЕНИБОМ, положительное действие которого на мтс гм меланомы было установлено ещё в 1 ой фазе КИ И ПОДТВЕРЖДЕНО в более поздних в том числе рандомизированных КИ. Мы уже знаем , что в большинстве случаев препараты, которые оказывают положительное влияние на ингибирование опухолей\мтс вне гм, так же хотя бы минимально влияют на мтс гм. Кроме того должна учитываться роль стероидов, которые могут применяться параллельно с исследуемым препаратом\ами. Вопрос применения стероидов при мтс гм зависит от того , ПРИМЕНЯЮТСЯ ли препараты для иммунотерапии. Как ПРАВИЛО, ПРИМЕНЕНИЕ СТЕРОИДОВ ВНАЧАЛЕ ИММУНОТЕРАПИИ НЕ ДОПУСКАЕТСЯ, из опасения, что СТЕРОИДЫ МОГУТ ПОДАВИТЬ РАННИЙ ИММУННЫЙ (ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ) ОТКЛИК на ЛЕЧЕНИЕ.

Существует много вопросов по поводу критериев оценки и получения конечного результата в КИ. Для случая с мтс цнс рентгенографическая оценка(результат сканирования посредством МРТ) является наиболее достоверной первичной конечной точкой. Но существуют разногласия по поводу стандартизации проведения и интерпретации полученных результатов,для того чтобы можно было легко сравнивать результаты разных исследований. НО всё же результаты МРТ и сравнение нескольких контрольных результатов (промежуточных) оставляет желать лучшего из за высокой вариабильности в следствие высокой частоты кровоизлияний в гм, спровоцированных мтс гм, парамагнитных свойств меланина и вазогенным отёком, который может вызываться, как продолжающимся развитием мтс гм , так и быть иммунной реакцией на лечение. Поэтому необходимы другие «жёсткие» конечные точки для оценки результатов. Для оценки длительного положительного воздействия лечения, как правило применяют критерий выживаемости без развития или возвращения болезни в течение одного года. Правда в последнее время этот критерий всё чаще заменяют на 2х годичную выживаемость. Это связано с общим прогрессом, который был достигнут в лечении меланомы. В случае меланомы с мтс гм, лучше продолжать использовать одногодичное вариант оценки, в связи с негативным ситуацией в лечении , поскольку в целом прогноз для этой группы пациентов достаточно мрачный. Кроме того , выживаемость в течении 6 месяцев без прогрессирования заболевания (в настоящее время менее 50% от общего числа) также является хорошим критерием для оценки.

Итак, если радиографические результаты хорошо подходят, как первичные контрольные точки для планирования КИ в целом , то критерии выживаемости, качества жизни и им подобные должны применяться для сравнения результатов КИ. Кроме того для КИ с применением SRS важным критерием является промежуток времени между проведением операции и возвратом мтс гм (если таковой последует).

БИОЛОГИЯ МТС ГМ И ЕЁ ОСОБЕННОСТИ:


1) Молекулярные Особенности МТС ГМ : Лучшее понимание патогенеза МТС ГМ облегчит разработку и установление приоритетов для рационального терапевтического подхода (который может быть множественным) к исследованиям проблемы и лечению пациентов. Исследования показали , что при разных видах онкозаболеваний, имеются доказательства того, что МТС ГМ, их образование и развитие, имеют свои уникальные особенности. Эти особенности отличаются от путей развития мтс в других частях человеческого организма. Эти особенности являются фактором, способствующим образованию и росту мтс головного мозга. Как отмечалось ранее , исследование (больные меланомой 3-я стадия) выявило сильную связь между ПОТЕРЕЙ ЭКСПРЕССИИ PTEN, что приводит к УСКОРЕНИЮ АКТИВАЦИИ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K — AKT, И РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МТС ГМ.(2014 год). Это недавно подтверждено на мышиной модели (применялась генная инженерия). Интегрированный подход к проблеме,который использует как церебротропные клеточные линии,так и клинические образцы ткани, определил PLEKHA5, ген , участвующий в развитии мозга,в качестве другого возможного промоутера церебральных мтс.(2015). Исследования in vitro показывают ,что данный ген может способствовать трансмиграции (проникновению) сквозь ВВВ барьер, в то время как дополнительные неопубликованные данные показывают, что возможно наличие связи, передачи сигналов (сигнального пути) между PLEKHA5 and PI3K — AKT. Другие возможные связи были зафиксированы при активации сигн. пути PI3K и экспрессией , либо активностью (мутационной), ряда молекул, ранее вовлечённых в процесс метастазирования в области гм. Это включает фактор роста ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДИСТОЙ ТКАНИ — А(VEGF — A), который вызывает повышенную проницаемость барьера ВВВ и тем самым облегчает проникновение канцерогенных клеток и быстрый рост МТС ;ГЕПАРАНАЗА(HSPE), которая увеличивает вероятность проникновения клеток меланомы в гм и КОННЕКСИНЫ , которые могут регулировать и ускорять процессы формирования мтс на раннем этапе развития , воздействуя на кровеносные пути и ещё, вызывая экстравазацию опухолевых клеток.

В дополнение к сигнальному пути PI3K-AKT другие исследования подтверждают роль сигнального пути JAK-AKT( BRAF-V600 and MEK + NRAS\KRAS пути… -прим. переводч.) в стимулировании развития мтс гм. Правда эти же исследования показали влияние данных сигнальных путей для развития метастатического процесса в других внутренних органах организма. Ретроспективное исследование, в котором анализировалось геномное и направленное профилирование (профилирация) экспрессии miRNA(микроRNA) в ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЯХ МЕЛАНОМЫ, выявило сигнатуру на основе miRNA для прогнозирования развития мтс в гм(2015 год). Экспрессия группы из четырёх микроРНК В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ Меланомы коррелируется (соответствовала) со временем до метастазирования в гм. В настоящее время проводятся механистические исследования для углублённого понимания основы этой корреляции. В дополнение к селективному воздействию, имеются доказательства того,что взаимодействие опухолевых клеток в TME гм могут влият на патогенез и молекулярное строение МТС ГМ. Ксенотрансплантатные исследования , проведённые на мышах, показали, что имплантация опухолевых клеток в головной мозг приводит к перепрограммированию большого числа (более 1000) генов, независимо от типа злокачественной клетки. Паттерны генной экспрессии мтс гм были более схожи между собой, независимо от типа онкологии,чем ксенотрансплантанты , вызвавшие мтс на других участках организма (речь о внутренних органах). Подчёркнуто, что паттерн экспрессии генов, который характеризовал мтс гм, был сходен снаблюдаемым при появлении и росте первичной опухоли гм. Многие из этих TME индуцированных изменений в генах могут быть воспроизведены in vitro путём совместного культивирования опухолевых клеток и АСТРОЦИТОВ. Это явление, кроме всего, индуцирует заметную устойчивость к химиотерапии. Напротив воздействие лёгочных фибробластов в подобной ситуации было минимально.

Взаимодействие между опухолевыми клетками и астроцитами приводит к экспрессии фактора роста (рецептора) ЭНДОТЕЛИН-(ET-1) , производимого астроцитами. Последующие эксперименты показали, что воздействие (лечение) двойной низкомолекулярной формой ингибитора рецепторов Эндотелина А и В заметно повышает чувствительность злокачественных клеток к воздействию химиотерапии, включая модели развития метастазирующей меланомы, рака молочной железы и легких in vivo (данные 2016 года). Как и подчёркивалось ранее, и недавние исследования также показали, что ЗКЗОСОМЫ miRNAs, выделяемые астроцитами в МИКРООКРУЖЕНИИ клеток ГМ, вызывают подавление экспрессии PTEN при раке молочной железы и метастазировании меланомы в область ГМ. По последним данным , путь PI3K-AKT МОЖЕТ БЫТЬ АКТИВИРОВАН факторами в CSF (2016 год). Это относительно меланомы, метастазирующей в гм.
В настоящее время имеется относительно ограниченные данные об иммунологических особенностях МТС ГМ (исслед. 2015-16 годов). Анализ 139 мтс гм краниотомии на основе IHC показал, что высокая плотность TIL в микробиоме опухоли и низкая степень внутриопухолевых кровоизлияний были напрямую связаны с длительной общей выживаемостью. Кроме того, высокий процент CD8+ эффекторных Т- клеток был благоприятным прогностическим фактором, в то время , как плотность зрелых (CD31+\aSMA+), незрелых (CD31+\aSMA- ) или прорастающих (CD31+\Ang2+ ) кровеносных сосудов оказалась мало влияющей на внутриопухолевые кровоизлияния и не является прогностическим фактор. PD-L1 плотность и вообще наличие\отсутствие которого может являться как неблагоприятным прогностическим маркером , так и положительным терапевтическим, в смысле рассмотрения этой экспрессии, как терапевтической мишени.
Исследования показали наличие экспрессии PD-L1 не только в микробиоме меланомы , иммунных клетках, но и в реактивных глиальных клетках, что свидетельствует о том, что микроокружение опухолей или мтс гм является уникальным и активно участвует в местных(гм) процессах иммунорегулирования.
«Кроме того,с момента написания статьи прошло время, и на данный момент имеются новые данные по микробиому мтс гм, разработкам терапевтических средств, как таргентных, так и иммуностимулирующих. А так же накоплен опыт по применению уже разрешённых к применению терапевт. средств. Вопросы по побочным воздействиям и другое»-(примеч. переводчика).

Проведённые исследования подтверждают необходимость дополнительного изучения мтс гм. Проблема гистопатологической оценки образцов краниотомии заключается в том, что только часть пациентов у которых не был достигнут прогресс в лечении неинвазивными методами, такими как стереотаксическая радиохирургия и\или общее терапевтическое лечение, подвергаются краниотомии. Таким образом большая образцов ткани получается от пациентов , не проходивших специфическое лечение, и меньшее от прошедших его. Поэтому необходимо продолжать исследования, разрабатывать методики для оценки влияния уже действующих методов, таких как хирургия гм, облучение, стереотаксическая хирургия, протонное облучение и терапия таргетными и иммуностимулирующими препаратами.

МОДЕЛИ НА ЖИВОТНЫХ: Дальше следует чисто «лабораторная тема» , посвящённая вопросам разработки ДОКЛИНИЧЕСКИХ моделей развития мтс гм при использовании животных. Как обычно,это лабораторные мыши и рыба-данио. Использование которой оказалось особенно удобным для проработки целого ряда вопросов, стоящих перед исследователями и разработчиками терапевтических препаратов для борьбы с меланомой,и в частности с метастазируещёй в область гм меланомой. Я позволил себе не переводить этот абзац,поскольку он интересен только для узкого круга специалистов. В частности приводится таблица , где сравниваются разные методики «заражения» мышей или рыб,для получения модели развития меланомы и мтс гм. Здесь же говорится о сложностях этого процесса и т.п. —примечание переводчика.

ВЫВОДЫ : Чтобы улучшить положение с терапией пациентов с МТС ГМ необходимо продолжать , как КЛИНИЧЕСКИЕ так и ДОКЛИНИЧЕСКИЕ исследования в этой области, для выявления и решения особенных проблем, связанных с микроокружением опухоли ЦНС (центральной нервной системы) и связанной с этим повышенной токсичностью. Ключевые аспекты исследований и терапии таких пациентов,должны включать в себя следующее:

1) Междисциплинарный подход. Возможно , больше чем при любых других метастатических формах онкологии , онкология с мтс в ЦНС требует междисциплинарного ведения лечения и наблюдения пациентов, поскольку требуется широкий подход(междисциплинарный), а значит и включение в группу клинических онкологов дополнительно: нейрорадиологов, нейрохирургов , нейроонкологов,, невропатологов и радиационных онкологов. Это необходимо для принятия решения по методике лечения, а также для оценки реакции организма (отклика) и воздействия на отклики разного рода в том числе и побочные(осложнения вызываемые лечением). Отмечено,что по мере возрастания положительных откликов и улучшения результатов у пациентов с мтс головной мозг, всё больше возрастает роль и необходимость привлечения неврологов, для оценки эффективности и результатов при лечении мтс гм и воздействия на здоровую ткань головного мозга. А также сохранения работоспособности гм и функции памяти.

2) Клинические испытания. Необходимо проведение КИ , специально направленных на группу пациентов с мтс гм. А также широкое включение таких пациентов в КИ на ранних стадиях разработки лекарственных средств ускорит доступ к активным методам лечения. Что может облегчить понимания доклинического (на самых ранних этапах течения болезни) воздействия различных факторов,вызывающих мтс в гм.

3) Стандартизация МАРКЕРОВ для оценки различных аспектов течения болезни и прогнозирования при наличии мтс гм либо предрасположенности к образованию таковых. Есть острая необходимость в определении и стандартизации таких маркеров, поскольку количество КИ увеличивается, и количество пациентов с мтс гм также растёт. Результаты разных исследований трудно сравнивать,поскольку результаты весьма индивидуальны для каждого пациента. Кроме того на результаты оказывает влияние местоположение мтс,их количество, размеры и вообще метаболическая активность.

4) LMD -ОСТАЁТСЯ ТРУДНОРАЗРЕШИМОЙ ПРОБЛЕМОЙ ПРИ МЕЛАНОМЕ ИЛИ ДРУГИХ ВИДАХ ОНКОЛОГИИ. Клинический опыт показал целесообразность оценки интратекальной терапии в этом случае. Существует потребность в разработке доклинических моделей развития LMD для разработки новых подходов к лечению.

5) Доклинические исследования биологии мтс гм при меланоме. Онкогенные сигнальные пути, активируемые при развитии мтс гм и экстрацеребральных мтс часто различаются,также как и TME и иммунный ответ в ЦНС. Поэтому необходима разработка индивидуальных подходов к лечению пациентов,а значит и новых методов терапии\лекарст. средств. Требуется непрерывное расширение и разработка набора функционального тестирования для доклинических исследований будет иметь огромное значение в будущем.

6)Создание межинституционных совместных банков образцов ткани. Это очень важная тема, учитывая сложности получения пригодной для использования ткани ГМ\ЦНС.

7)Сотрудничество коллективов, работающих с различными видами онкологии , метастазирующей в область гм,либо изначально развивающейся там. Первичные опухоли ГМ и МТС ГМ других гистологических типов часто имеют схожие молекулярные линии и иммунные особенности,поэтому сравнение результатов исследований по разным типам онкологии гм , оценка качества воздействия новых препаратов, играет большое значение для выявления общих точек, на которые можно было воздействовать одним и тем же препаратом либо их комбинацией.

КОНКУРИРУЮЩИЕ ИНТЕРЕСЫ : Здесь приводится список фармокомпаний и специалистов, работающих там и одновременно сотрудничающих с другими «конторами». Речь идёт о фирмах и спецах, имевших отношение к написанию данной статьи.(прим. переводчика). Ниже я хочу привести список ряда действующих КИ по меланоме (безотносительно, есть туда набор или нет) и указать новые подходы к мтс гм. Сама статья базируется на материале по 2016 год включительно. Базовые положения мало изменились с тех пор. (за 2 года).

Несколько КИ проводимых в настоящее время: NCT03084640 — Phase 1B Study Evaluating Alternative Routes of Administration of CMP-001 in Combination with Pembrolizumab in Participants with Advanced Melanoma. NCT03215511 — Phase 1&2 Study of LOXO — 195 in Patients with Previously Treated NTRK Fusion Cancers. NCT03425461 — Anti-SEMA4D Monoclonal Antibody VX15\2503 with Nivolumab or Ipilimumab in Treating Patients with Stage III or IV Melanoma. NCT03698162 — Precise DCE-MRI in Diagnosing Participants with Recurrent High Grade Glioma or Melanoma Brain Metastases. Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging + Bevacizumab Injection. NCT03633110 — Safety, Tolerability, Immunogenicity and Antitumor Activity of GEN-009 Adjuvanted Vaccine. GEN-009+Nivolumab. NCT03693378 — A Study of IMMray PanCan-d Test for Early Detection of Pancreatic Cancer or FAMMM — Familial Atypical Mole Malignant Melanoma Syndrome. NCT03677739 — YOUNG Melanoma Family Facebook Intervention or Healthy Lifestyle Facebook Intervention in IMPROVING Skin Examination ib Participants with Melanoma and their Families. Informational Intervention ,Survey Administration. NCT00338377 — Лимфодеплекция + Интратекальный Перенос(Пересадка) Клеток TILs в случае Меланомы, Осложненной LMD. И это далеко не всё,а лишь малая часть проводимых исследований.

ЧТО КАСАЕТСЯ СИТУАЦИИ с МТС ГМ НА СЕГОДНЯ, то исходя из итогового документа конференции по Меланоме 2018 ГОД, ОРГАНИЗАТОР MRA и Спонсоры (Фармаиндустрия) видно, что КИ и лечение , проводимое в рамках утверждённых протоколов, показывают на определённую эффективность , как таргентных средств борьбы с меланомой, так и иммунотерапии. Но они также показывают ,что успех здесь ниже и , часто он более кратковременный, по сравнению с лечением первичной меланомы и меланомы, метастазирующей в другие внутренние органы. Это связано с наличием у многих пациентов уникальных,свойственных только мтс гм, сигнальных путей. Эти пути способствуют ускоренному развитию мтс или реккурентной форме меланомы гм и практически блокируют лечение.

Вторым фактором является наличие эдеры, которая не выводится из черепной коробки и создаёт избыточное внутричерепное давление и т.п. Определено, что наличие значительного количества PD1-L1 экспрессии клеток в микробиоме мтс гм повышает шансы пациента на благоприятный исход, поскольку в этом случае Кейтруда работает лучше. В целом только порядка 25% пациентов дают продолжительный положительный отклик на лечение иммуностимулирующими препаратами.

Что касается BRAF положительной меланомы, здесь положительный результат достигается у порядка 50% пациентов. В настоящее время проводятся КИ по опробованию различных комбинционных методов, где анти ПД1препараты сочетаются с SRS ИЛИ ПРЕПАРАТАМИ , РАЗРАБОТАННЫМИ для борьбы с другими видами онкологии(в особенности с первичными опухолями гм тима бластом, глиом). Кроме того есть КИ для сочетания вакцин или IDO с иммунными препаратами. Но для гм подходит на сегодня только вариант с TIL, который более менее опробован. 

******************************************
Не болейте!

One comment

  1. Дополнение, до настоящего времени не было проведено ни одного КИ либо исследования «постфактум»(изучение результатов контроля выживаемости, рекурентности и корреляции воздействия факторов ,а также протоколов лечения н большой группе пациентов, получавших в прошлом лечение) для лиц,имевших более одной активной формы онкологии(скажем меланома+рмж или меланома+рак легких). Подобное сочетание заболеваний имеет место,хотя не часто. Но учитывая, что уровень заболевания меланомой растёт повсеместно, и прогноз на ближайшие годы не утешает(чисто климатический фактор)было бы целесообразно проведение КИ для пациентов с 2мя и более видами онкологии ,один из которых — меланома. Однако и сегодня онкологи предпочитают обходить этот вопрос и лечить последовательно одну заразу после другой. Это не касается хирургического вмешательства в определённых случаях(ПОКА МЕЛАНОМА НЕ ДАЛА МТС ВО ВНУТРЕННИЕ ОРГАНЫ ИЛИ ГМ). Протоколы же медикаментозного лечения строго ориентированы на подавление того или иного вида онкологии. Хотя сегодня во многих случаях используется один и тот же препарат. В ПЕРВУЮ ОЧЕРЕДЬ это ОТНОСИТСЯ к анти пд1. Что касается мтс в гм, выявленное влияние факторов возможного, не сколько распространения,сколько роста мтс в гм(факторы типа VGFA or\and EGFR) не подавляются препаратами разработанными для лечения меланомы. В тоже время давно разработаны препараты для лечения других видов онкологии(рмж, карцинома),которые имеют направленное действие именно против вышеуказанных факторов роста). Правда тут мы имеем дело скорее с разростанием эпителия,а не перерождения меланоцитов. Но сигнальные пути сходны. Почему эта актуальная тема не нашла своего отражения в исследованиях? Потому что она сложна и главное будет портить статистику,как в своё время метастазирующие формы онкологии с мтс в гм(см. основную статью). Но поскольку климатические условия будут ухудшаться,а такие виды онкологии как рмж, карциномы, ржкт часто бывают наследственными,т.е. вероятность заболевания весьма велика из-за генетического фактора(без негативного воздействия внешних факторов),появление параллельно текущей меланомы вполне очевидно и предсказуемо. Рано или поздно онкологам придётся заняться данной проблемой. Для меланомы с мтс гм это очень актуально, поскольку тут есть великая сложность(только в случае удаления довольно крупного мтс гм обычным хирургическим путём возможно проведение анализа) ,т.е. если у пациента прогрессирует рмж(скажем) и меланома одновременно ,то какая зараза даст мтс в гм раньше? Вот вопрос и как лечить лучше ,а может быть одновременное развитие мтс гм от того и другого? Сегодня на эти вопросы нет ответов. Тут в другом посте(там другая тема) приведён пример обнаружения бсс(базаль сел карциномы) и меланомы двух типов(лентиго и поверхностно распространяющейся обычной) в одной точке практически и в одно и тоже время(!). Даже ,если паталог и ошибся слегка) в плане меланомы,то наличии бсс и меланомы одновременно — частая история. Причём это будет накладывать определённые ограничения ,если есть BRAFV600 положительный и потребуется медикаментозное лечение в дальнейшем. Нельзя применить протокол с вемирофенибом, поскольку он провоцирует бсс(часто) ,это распространённая побочка.

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *