Меланома и мутация NRAS

Мутация NRAS не такая уж и редкая штука (1 к 5-10), но пишем мы про нее мало. По этому, ценность каждого рассказа (читай, клинического случая) очень велика.

Данный пример ценен еще и тем, что я первый раз вижу официальное (с подписью врача) назначение не просто МЕК ингибитора при отсутствии мутации BRAF, но и препарата, которого нет даже в рекомендациях NCCN по лечению меланомы.

В общем, всё по порядку — сначала история (в очень сильно урезанном варианте) и потом пара комментариев, в которых попытаемся объяснить, почему, частенько, эту мутацию даже не пытаются выявлять.

Ноябрь 2022

— Здравствуйте, Вадим. Слабопигментная меланома кожи передней брюшной стенки, узловая форма, эпителиоидноклеточный вариант, V уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу 9,0 мм, без изъявления. Определяется 5 митозов на 1 мм2. Резекция на 6,0 мм от дальнего края резекции на 15,0 мм., на 18,0 мм от глубокого края резекции. Мутации в гене BRAF не обнаружены.

В апреле 2022г выполнена подмышечная лимфаденэктомия справа.

С мая 2022 проводилась иммунотерапия Китруда 200 мг. цикл 21 день до октября 2022г. В октябре заболел ковидом. Сделали МРТ брюшной полости и легких все было чисто и вот спустя месяц начал жаловаться на ноющие боли справа, сделал УЗИ и врач сказал что у него в печени метастазы, и метастаз около шва. Удалили метастаз и гистология показала меланому. Пока не делали КТ и МРТ мозга и брюшной полости.

Консилиум решил : Ипилимумаб + ниволумаб (паллиативное лечение), далее при стабилизации, терапия ниволумабом. Скажите пожалуйста лечение Китрудой, на которую так рассчитывали не помогла, поможет ли это лечение и какой прогноз как вы думаете? Заранее спасибо.

— Шансы… в половину от того, что было до лечения Китрудой, но они есть. В обязательном порядке сдать анализ на c-kit и nras

— А что это за анализы? И ещё Вадим подскажите а тафинлар может подключить, знаю что вроде он применяется когда есть мутации, но нам посоветовали сделать какой то анализ более расширенный по мутациям стоит около 200 т.р., может поможет?

Небольшое отступление: Про анализы «за 200 тыс.» я подробно рассказывал тут «Меланома. Генетические анализы«. Зачем, кому и главное — в какой момент они нужны. прим дядя Вадик.

— Тафинлар (или Зелбораф, или БрафТови) — это три препарата, которые работают только при наличии мутации БРАФ, которой у пациента нет.

C-KIT и NRAS — это еще две популярные мутации, для которых есть таргетная терапия:
Для C-KIT — препарат Иматиниб
Для NRAS — препарат Биниметиниб (МЕКтови) .
Но теоретически можно и Мекинист/Котеллик попробовать. Начните с этих мутаций.

Т.е., препараты — БРАФ ингибиторы — Тафинлар/Котеллик/БРАФтови в вашем случае неприменимы вообще. Какие бы анализы вы не сдавали.

— Спасибо вам большое за обширный ответ, сделаем тогда на эти мутации, может скорректируют ещё лечение. А что-нибудь ещё есть новенькое, которое ещё тестируется?

— У нас нет. И я думаю, что в ближайшее время не будет.
В Израиле уже можно купить новый препарат Опдуалаг (Опдиво+релатлимаб), но он очень дорогой (очень-очень).

Через 10 дней…

— Нашли мутацию NRAS, не знаю хорошо это или плохо, и есть ли от неё лечение, и может ли быть несколько мутаций или только одна. Сейчас он лежит в стационаре, чтоб снять интоксикацию, понизить билирубин, и вот хотела у вас спросить изменится ли лечение (Еврой и Опдиво) в связи с мутацией?

— Иммунотерапия никакого отношения к мутациям не имеет. Так что лечение не изменится.
Для лечения мутации NRAS есть препарат биниметиниб (я раньше писал).
А вот исключает ли наличие NRAS мутацию С-КИТ я не помню.

Еще неделя…

— Добрый вечер Вадим, сегодня были у ******* , он назначил кобиметиниб 60мг., и сказал молиться чтоб он сработал и хотя бы стабилизировался, потому как у него нет времени в таком состоянии, а у него асцит и весь жёлтый билирубин и 174, чтоб дотянуть до иммунотерапии, т.к. ждать эффекта от иммунотерапии долго.

А ещё сказал если есть возможность это достать за границей:

**********

К сожалению, продолжения не будет, т.к. история закончилась в декабре 2022.

*********

А комментарии будут. Прям по пунктам.

1 . Не смотря на то, что мутация NRAS встречается в диапазоне от 10 до 20% (в зависимости от места расположения и типа меланомы), на сегодняшний день (2023г) в наших клинических рекомендациях сохраняется странная ситуация: рекомендовано сдавать анализ на мутацию NRAS, но на кой ляд сие нужно не указано.

Частичный ответ на этот вопрос был дан в конце 2021г.

т.е., в соответствии с КР дополнительной линии терапии для таких пациентов нет, а раз так, то и сдавать анализ ради некоего исключения других вариантов большинству граждан не предлагалось.
Продолжение см в п3.

2. Cпециалисты, которые интересуются лечением меланомы и судьбой своих пациентов, открывали рекомендации NCCN и видели, что лечение есть:

Да, используемый МЕК ингибитор не улучшает общую выживаемость, но влияет на выживаемость без прогрессирования.

И тут есть нюанс. Обратимся к ингибиторам BRAF. Все клинические исследования говорят нам о том, что В ОСНОВНОМ прогрессирование наступает в течении года (+/-) после начала приема, но не смотря на это, есть приличное количество пациентов, которые «живут на BRAF ингибиторах» пять и более лет.

Кто сказал, что ситуация с NRAS и биниметинибом иная?

3. До недавнего времени биниметиниб в РФ зарегистрирован не был и в КР этого препарата не могло быть в принципе. В 2022г регистрация произошла и для лечения меланомы с BRAF мутацией препарат в КР включили…. а NRAS так и осталась обделенная лечением.

4. Я не помню в каком году биниметиниб появился в рекомендациях NCCN, но тогда я сразу предположил, что этот препарат можно заменить уже привычными нам Мекинистом и Котелликом. И вот, наконец-то, я вижу официальное подтверждение своей теории. Это радует.

5. И последнее. Мне совершенно непонятен выбор аналога. Selumetinib тестировался только для лечения увеальной меланомы, показал посредственные результаты и не был включен в рекомендации NCCN.

Ну и стоит он в два раза дороже биниметиниба, если уж на то пошло, т.е. последнее назначение окутано плотной завесой тайны.

Не болейте!

З.Ы Я понимаю, что «генетические анализы за 200 тыс» будут предлагать пациентам всё чаще и чаще, ибо финансовую составляющую никто не отменял. И тут рекомендация одна: не надо бежать вперед паровоза, сначала используйте все более доступные анализы и виды лечения.
См киношку по ссылке в начале истории.