Бевацизумаб в лечении меланомы

Бевацизумаб и отказ от дексаметазона при метастазах в ГМ

Авастин (бевацизумаб) — поиск места данного препарата в лечении меланомы. Как выяснилось, первая публикация в блоге на эту тему.

I Бевацизумаб (Авастин) как способ уйти с дексаметазона и выйти на иммунную терапию.

Метастазы в головной мозг могут встречаться при прогрессирующей меланоме. В таком случае требуется применение кортикостероидов, в частности, дексаметазона, чтобы уменьшить отек мозга и снизить выраженность неврологической симптоматики.

С одной стороны, кортикостероиды позволяют контролировать ситуацию, а с другой стороны — снижают эффективность иммунотерапии. Допустимая доза дексаметазона на данный момент составляет порядка 1,5-2 мг, что эквивалентно 10 мг преднизолона.

Традиционно считается, что пациенты с меланомой и МТС в головной мозг — это группа плохого прогноза. Медиана общей выживаемости составляет 4,7мес, пациентов,, не получающие иного лечения, кроме кортикостероидов, — 1,3 месяца.

Иммунная терапия совершила революцию в мире меланомы. И прогноз пациентов с метастазами значительно улучшился. Однако, если пациент получает более 10мг преднизолонового эквивалента, это является препятствием для назначения иммунки. И опять же, контроль отека головного мозга для пациентов, получающих иммунную терапию, является трудной задачей.

Бевацизумаб — это ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), противоопухолевое средство. Может назначаться (и должен!) при лучевых некрозах. 

Нам он интересен тем, что помогает снизить дозу дексаметазона, уменьшить отек головного мозга и выйти на иммунку и потенциально имеет синергетический эффект в комбинации с ипилимумабом.

Ранее бевацизумаб не рассматривался как способ улучшить состояние больных с МТС ГМ, однако оффлейб его все-таки назначали для минимизации доз стероидов и улучшения работы иммунки. 

Небольшое исследование, вот источник: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hsr2.115 показало,

что у 12 пациентов с плохим прогнозом (без браф мутации или с резистентностью к таргетам) при прогрессировании и наличии до четырех линий предшествующего лечения бевацизумаб позволил подготовить плацдарм для иммунотерапии.

9 человек из 12 требовался дексаметазон, шестеро из них снизили дозировку более чем на 50%, у восьми наблюдалось уменьшение отека через 4 недели терапии.

10 пациентов из 12 получили иммунотерапию после бевацизумаба. Пять пациентов прожили более шести месяцев, в частности, один оставался в ремиссии и через четыре года после завершения исследования.

Эта часть публикации является основной, проверена на собственном опыте и после консультации с врачом может быть использована. (прим Дядя Вадик)

II Авастин и меланома с BRAF мутацией.

В этом исследовании https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30010756/ проведенном между 2007 и 2012 годами рассматривалась терапия бевацизумабом  для пациентов со стадиями IIB — III. После оперативного вмешательства половина испытуемых получала бевацизумаб, а половина была под стандартным наблюдением. Исследовалась пятилетняя общая выживаемость, интервал до прогрессирования и до формирования отдаленных метастазов. Итог таков: бевацизумаб не увеличил общую выживаемость, но повлиял на время до прогрессирования. Вероятно, носители BRAF мутации могут получить пользу от бевацизумаба.

III Биомаркеры для прогнозирования ответа на лечение

Здесь: https://www.nature.com/articles/s41598-019-53917-5 исследования.

26 человек с неоперабельной метастатической меланомой получают бевацизумаб в монотерапии.

9 пациентов (34,6%) ответили на терапию, полный ответ получен для двух пациентов, частичный ответ — у пяти (19,2%). Стабилизация заболевания более шести месяцев у двух пациентов (7,7%).

К июню 2017 года оба пациента, давшие полный ответ, были живы и имели 7 и 10 лет стойкой ремиссии после завершения терапии бевацизумабом. 17 пациентов спрогрессировали в течение 6 месяцев лечения. Медиана до прогрессирования составила 64 дня и общей выживаемости — 265 дней. Пациенты получили от 1 до 74 циклов лечения до прогрессирования.

Было проведено генетическое исследование, панель 419 генов для 22 пациентов. Соматические мутации были обнаружены в 20 образцах.

Исследование NGS было проведено для 24 пациентов. у 20 из 24 обнаружены “мутации горячих точек” (не знаю, как верно для hot spot mutations) BRAF p.V600E p.V600D и NRAS (4 варианта).

Дальше авторы статьи сравнивали результаты по NGS и Sanger, смысл в том, что образцы собраны в разное время, часть — имела не МТС-основу, а первичной опухоли, это темный лес — в плане изменений образования со старта — до метастазов, на самом деле, я в других статьях читала — короче, меняется опухоль…… 

Вывод примерно таков: метастазы могут быть гетерогенными по драйверным мутациям.

Было проведено исследование BRAF|NRAS ctDNA и ЛДГ как маркеров возможного ответа на проводимую терапию. Пациенты с ctDNA<=1 имели большее время до прогрессирования и медиану общей выживаемости, чем те пациенты, чей ctDNA был выше и/или рос в ходе терапии.

Нормальный уровень ЛДГ при старте терапии и в процессе ее прохождения также ассоциировался с большей продолжительностью до прогрессирования (медиана 774 к 54 дню) и медианой ОВ (764 к 215).

Пациенты, имевшие нормальный уровень ЛДГ во время лечения имели более высокие шансы ответить на терапию (получая частичный/полный ответ), чем пациенты с показателями выше нормы (однако, авторы указывают, что это утверждение статистически не значимое и далее говорят, что ctDNA имеет вес в этом случае, а ЛДГ — менее точно отражает картину при лечении бевацизумабом).

Интересно, что один пациент, у которого зафиксирован полный ответ на терапию, имел следующие показатели: до лечения высокие уровни ctDNA (23,3%) и высокая опухолевая нагрузка в соответствии с критериями RECIST 1.0. После 20 курсов лечения бевацизумабом ctDNA BRAF уменьшилось (1,7%),что показало ответ на терапию, очаги также уменьшились.

Уровень ЛДГ колебался в соответствии с размерами опухоли, однако все время находился в пределах нормы. Через два года после лечения ctNDA вырос, что соответствовало росту опухоли в правом яичнике. Это новообразование было удалено и через 10 лет после исследования пациент оставался здоров, что подтверждалось результатами КТ и анализом на ctDNA.

Для выборки из пяти пациентов было проведено исследование для 900 онкоассоциированных генов (Norwegian Cancer Genomics Consortium). Пациенты с более высокой мутационной нагрузкой имели меньшее время до прогрессирования  

********************************

Вообще в исследовании много генетики — и это радует. К сожалению, онкология есть. К счастью, мы идем к тому, чтобы формировать персонализированное лечение и находить конкретные мишени для применяемых препаратов. 

По итогу — анализ на ctDNA может быть хорошим подспорьем в выборе мишени и отслеживании динамики в тех случаях, когда биопсия недоступна, и, безусловно, это более дешевый вариант, нежели NGS и пр.. Бевацизумаб в комбинациях с другими препаратами может повышать эффективность проводимой терапии, но всё это предстоит исследовать и исследовать.

На самом деле, статья больше и интересней, чем я тут показала — это раз, и второе — очень маленькая выборка, это нужно учесть.

**********************

Статья подготовлена прекрасной девушкой по имени Александра, которая лечит от меланомы свою маму. Желаем только победы!

Не болейте!

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.