Лечение меланомы. Новости. Кейтруда и комбинации

Таргетные препараты и ANTI -PD1
Две новости по теме лечения меланомы: Интересный заголовок с ASCO 2016 и очередные результаты по Кейтруде (пембролизумабу)

Или о том, что результаты не всех исследований вот прям такие однозначные и интертрепацию данных лучше предоставлять профессионалам.

I Весьма спорная (как выясняется) новость

Комбинация BRAF ингибирования и анти-PD-1 не помогает при меланоме с BRAF-мутацией.

Как показал ретроспективный анализ, у больных меланомой с BRAF-мутацией не повысился уровень выживаемости от комбинированного лечения анти-BRAF терапией и ингибитором иммунных контрольных точек.

 Средняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 6-6,5 месяцев у пациентов, которые до этого не подвергались воздействию BRAF-ингибитора, они получали только PD-1/PD-L1 ингибитор или комбинацию с ингибитором BRAF. У пациентов, которые ранее подвергались воздействию BRAF-ингибитора, ВБП в среднем составила 8 месяцев при использовании анти-PD-1 терапии и 4,5 месяца при комбинированном лечении. Средняя общая выживаемость составила 10,5 — 12 месяцев при применении одного только PD-1/PD-L1 ингибитора или в комбинации с BRAF ингибитором, независимо от предшествующего воздействия ингибитором BRAF.

«Пациенты, невосприимчивые к BRAF ингибитору, не получили дополнительной пользы от анти-PD терапии в комбинации с BRAF ингибированием», — пришла к выводу Вен-Джен Хву, д.м.н., из онкологического центра им. М.Д. Андерсона в Хьюстоне, в стендовом докладе на ежегодном собрании ASCO 2016 в Чикаго. «Клинические результаты исследования сходны как при применении только одного анти-PD или комбинации с BRAF ингибированием с точки зрения частоты объективного ответа (ЧОО), уровня контроля заболевания (УКЗ) и общей выживаемости (ОВ).

«Этот результат противоречит рекомендации большинства экспертов продолжить BRAF ингибирование вне прогрессирования заболевания и может быть объяснен тем, что устойчивость BRAF ингибитора может уменьшить экспрессию антигена меланомы и инфильтрацию Т-лимфоцита. Численно превосходящую ВБП с одним только анти-PD трудно объяснить и она может иметь место из-за небольшой выборки и/или смещения отбора».

Анти-PD-1 терапия и BRAF ингибирование продемонстрировали эффективность у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. В исследовании KEYNOTE-001, лечение  пембролизумабом привело к ЧОО 50% у больных без предшествующего воздействия BRAF ингибитора. В исследовании CheckMate-067, терапия первой линии ниволумабом закончилась ЧОО 30% у больных меланомой с мутацией BRAF.

Комбинированное  BRAF/MEK ингибирование дабрафенибом и траметинибом привело к частоте объективного ответа 76% и средней ВБП 9,4 месяца у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF.

Осталось неясным, что повысило эффект, или комбинирование BRAF ингибиторов и анти-PD-1 средств или их последовательное использование. Доктор Хву и ее коллеги сообщили о результате, рассматривая свой единственный клинический опыт.

Исследователи сделали обзор 457 больных метастатической меланомой, которых  лечили анти-PD-1 терапией с ноября 2009 до декабря 2015. Обзор показал, что у 129 пациентов была болезнь с мутацией BRAF, 89 (69%) из которых получали BRAF ингибитор.

Доктор Хву и ее коллеги разделили пациентов с мутацией BRAF на 4 категории лечения на основе предшествующего воздействия BRAF-ингибитором (не подвергавшихся воздействию или уже проходивших лечение) и использования одной только анти-PD-1 терапии или в комбинации с BRAF ингибитором. Для 4 экспериментальных групп вычислили и сравнили ЧОО, уровень контроля заболевания, ВБП и ОВ.

Из 40 пациентов, до этого не подвергавшихся воздействию BRAF ингибитора, 20 получили только анти-PD-1 терапию, а 20 получили и анти-PD-1 терапию и BRAF-ингибитор. Из 89 пациентов, ранее получавших BRAF ингибитор, 49 получили только анти-PD-1, в то время как 40 пациентов лечили и анти-PD-1 и BRAF ингибитором.

У пациентов без предшествующего воздействия BRAF-ингибитором и лечения монотерапией анти-PD-1 ЧОО составила 45% (9 из 20 пациентов), полный ответ (ПО) 5% (1 из 20), УКЗ 90% (18 из 20), средняя ВБП — 6,5 месяцев и средняя ОВ — 11 месяцев. Результаты для пациентов, которые получали и anti-PD-1 терапию и BRAF ингибитор, получились следующие: ЧОО 60% (12 из 20 пациентов), ПО 10% (2 из 20), УКЗ 90% (18 из 20), средняя ВБП — 6 месяцев, и средняя ОВ – 10,5 месяцев.

Для 89 пациентов с предшествующим воздействием BRAF ингибитора лечение  одним только анти-PD-1 привело к следующим результатам: ЧОО 33% (16 из 49 пациентов), ПО 18% (9 из 49), УКЗ 65 % (32 из 49), средняя ВБП — 8 месяцев, и средняя ОВ – 12 месяцев. Соответствующие показатели для пациентов, которые получили anti-PD-1 и BRAF ингибирование, составили 30 % ЧОО (12 из 40 пациентов), 10% ПО (4 из 40), 72% УКЗ (29 из 40), 4,5 месяца — средняя ВБП и 11 месяцев — средняя ОВ.

Существовало одно заметное различие в сравнении пациентов, проходивших лечение  монотерапией или комбинацией.

«У пациентов, ранее не подвергавшихся воздействию BRAF ингибитора, улучшилась частота объективного ответа при использовании комбинации анти-PD и BRAF ингибитора без существенных различий в уровне контроля заболевания, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости», — отметили исследователи. «Этот результат является суггестивным из совокупного противоопухолевого эффекта комбинации BRAF ингибитора и MEK ингибитора с иммунотерапией, как показано на модели животных».

Небольшое количество пациентов в отдельных категориях пресекли попытки найти различия в результатах по функциональному статусу, исходным показателям лактатдегидрогеназы, или генотипу BRAF V600, добавили они.

Ссылка на оригинал

А вот мнение на все это дело некоего врача по имени Беттины Рилл основателя группы соц сети «фейсбук».

https://www.facebook.com/groups/MelanomaPatientNetworkEU/

(инфа предоставлена Михаилом Александровичем, который по совместительству является админом в нашей группе ВК и по словам которого, эта тетенька гораздо более крутая, чем товарищи проводившие исследование. Я ему верю, т.к. в отличии от меня, он английский язык есть понимать и много чего по теме читать.)

Бррррр. Это ужасно. Эта РЕТРОСПЕКТИВА вообще не объясняет решений лечения, сделанные врачами: при наличии всех препаратов, они применили таргетную терапию на пациентах с быстро прогрессирующей болезнью и иммунную терапию  на пациентах с медленно прогрессирующей болезнью — это говорит о предвзятости к более больным пациентам в первой группе BRAF. Затем, вторая терапия обычно вводится, когда первая терпит неудачу, и продолжение таргетной прогрессии имеет неопределенное значение (вероятно, она способна только обеспечить некоторый контроль), поэтому неудивительно, что нет никакого различия между BRAF, а затем PD1 или BRAF, затем PD1 и BRAF. Кроме того, более больные пациенты получат оба лекарства авансом — и этот анализ этого не учитывает. И, конечно же, BRAF плюс MEK лучше, чем один BRAF. Теперь это работает…, но «как показано на модели животных?!!» — вот тогда, я опять проверил дату публикации. 2016?!!!

Дело темное, короче….. Я это опубликовал как пример того, что надо несколько критически реагировать на всякого рода кричащие заголовки, т.к. всегда может «нарисоваться» обратная сторона медали.

II Тут все более понятно и интересно (и главное — коротко)

Пембролизумаб (Кейтруда) эффективнее химиотерапии

Препарат иммунотерапии показывает длительный ответ при прогрессирующей меланоме

Исследователи Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе обнаружили, что препарат иммунотерапии пембролизумаб производит долгосрочные положительные реакции, с меньшим количеством побочных эффектов, чем традиционное лечение людей с прогрессирующей меланомой, самой смертоносной и самой агрессивной формой рака  кожи.

Исследование, изданное онлайн в журнале «JAMA Oncology», является длительным наблюдением клинического испытания I фазы, которое привело к одобрению пембролизумаба Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Испытание является самым большим когда-либо проводимым на людях с прогрессирующей меланомой, сказал доктор Антони Рибас, преподаватель гематологии и онкологии, директор Программы иммунологии опухоли Онкологического центра Джонссона Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе.

«Ранние данные этого исследования показали беспрецедентную активность пембролизумаба у людей с прогрессирующей меланомой, и сейчас мы можем сообщить об окончательных результатах исследования», сказал Рибас.

Пембролизумаб (кейтруда) является терапией, известной как ингибитор контрольных точек. Данное лекарственное средство – это антитело, которое блокирует белок под названием PD-1, который выделяется иммуноцитами. PD-1 тормозит иммунную систему, препятствуя Т-лимфоцитам распознать и напасть на раковые клетки. Пембролизумаб ослабляет тормоза иммунной системы, позволяя нападать на раковые клетки.

Рибас и его команда проанализировали данные 655 человек, которые проходили лечение тремя режимами дозировки пембролизумаба. Среди режимов дозировки не было никаких различий, и везде применение препарата закончилось объективными регрессами опухоли у 33% пациентов. Среди пациентов, которых ранее не лечили от прогрессирующей меланомы, объективный уровень регресса опухоли составил 45 процентов.

Токсичность была низкая с 14 процентами пациентов, имеющих клинически значительную токсичность, и только 4 процента вынуждены были остановить лечение из-за побочных эффектов. Значительное большинство ответов было также очень длительным с 74 процентами, продолжающимися от одного года и до более  трех лет.

Рибас и его коллеги также обнаружили, что пембролизумаб переносился лучше и продемонстрировал исключительную  выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией, и без различий в дозах пембролизумаба. У данного лекарственного средства меньше токсичности и он значительно улучшил общую выживаемость по сравнению с препаратом иммунотерапии ипилимумабом

Ссылка на оригинал

********************

ВОТ.

Через пару дней будет еще интересная новость.

6 комментариев

  1. При наличии около 1 млн. человек , с диагнозом МЕЛАНОМА в США, вышеописанное исследование проведено на незначительной группе пациентов. Оно слишком растянуто по времени. В последнее время участились случаи публикации статей в профессиональных источниках,которые оплачены «интересантами» разного рода(фармокомпаниями, оптовиками на рынке фармпродукции) и более того просто ложные данные и факты(не буду в подробности вдаваться). Возможно приведены только выдержки,но не говорится о стадии(больные должны были быть разделены на группы по многим параметрам,даже если это «слепое» исследование). Вообще стоит ли публиковать на сайте,где люди ищут конкретный материал по теме, ЭТО ? Моё личное мнение,что стоит приводить только данные из официальных источников тех «органов» ,которые принимают решение о «протоколе лечения,разрешение на применение лекарственных средств и т.п.).

    1. Я это опубликовал именно для того, о чем вы пишите и что очень точно подметили! 🙂 Не стоит бросаться на яркие заголовки. Нужно инфу стараться из разных источников получать

  2. Вадим,надеюсь я вас не задел,перечитал свой отзыв — показался резким. Писал вечером,был наверное злой(опять в лаборатории забыли LDH проверить — нет в распечатке анализов). Пришлось снова кровь сдать,хорошо что поликлинника почти напротив. Это в качестве примера о «зачуханности» системы здравоохранения в Израиле. Нагрузка огромная,а людей не хватает.

  3. Возвращаясь к спорной статье,перечитал ещё раз. Что настораживает, не нашёл имя автора статьи среди ведущих специалистов по онко-меланоме. Посмотрел,кто был на недавнем конгрессе по меланоме в NY. Тут важно,чтобы была узкая специализация,а не «случайная» работа медика,получившего грант для исследования(не утверждаю,что в данном случае так). В США как и в Израиле есть специализированные центры. Во многих других странах исследования и лечение проводится в рамках «Отделения онкологии мягких тканей». Такие исследования не проводят по инициативе больницы,университета или медика. Они проводятся или согласовываются с официозом : » Американский Национальный Государственный Институт Онкологии» , «Американская Онкологическая Ассоциация» , «Американская Ассоциация Клинической Онкологии» и т.п. Либо заказчиком выступают крупные медцентры,где есть специализация по меланоме или фармокомпании(последние уличены не более,чем в 5% предвзятых данных по результатам). Центр им. Андерсона — один из «крутых» в США, но не ведущий в области Меланомы.

  4. Решил всё же сюда поместить,как продолжение поста.
    Я недавно решился написать человеку, который год назад запрашивал информацию «что делать» и которому пытался помочь , запросив информацию в нескольких МЦ США и написав в организации типа MRF, Cure… и т.п. Ответы были получены общего плана, а из МЦ Роузхилл ПОСТУПИЛО предложение приехать вместе с «подопечным» и разобраться на месте(видимо меня приняли то ли за лечащего,то ли за каригивера (лицо сопровождающее пациента во время лечения). Кроме того, результаты лечения идут в разрез с выводами статьи, приведённой в данном посте. Скажите , всего один случай, но всё же.

    Дело было так (у меня нет самого начала истории,но это не важно). Было обращение девушки, заболевшей меланомой. КТ или пэт-кт выявило наличие мтс в области правого предсердия(!), кроме того были и другие мтс. По сути 4-я стадия меланомы, неоперабельная естественно и очень опасная в силу местоположения одного из мтс. Тест на BRAF мутацию — положителен. Пациентке было назначено лечение в виде монотерапии таргентным препаратом Зельбораф. То ли в 2016,то ли в начале 2017.

    В мае (18.05.2017) контрольный кт показал уменьшение мтс в предсердии в два раза, другие мтс в организме тоже реагировали. В силу чего пациентка получила (пишет, что «выпросила») у онкологов назначение, дополнительно к Зельбораф, препарата Котеллик (см. у Вадима в блоге есть пост по этому препарату) для усиления воздействия Зельбораф. Далее лечение проводилось по КОМБО протоколу Зельбораф + Котеллик.

    До октября 2017 лечение протекало прогрессивно и без особых побочек. Октябрьский пэт-кт показал разрушение (исчезновение) большей части мтс в организме, а те что остались «уснули», т.е. из «горячей перешли в холодную» фазу. Это означает ,что они больше не развивались(не увеличивались), более того не зафиксировано образование новых мтс во внутренних органах организма. Что говорит о закапсулированности уснувших мтс и об отсутствии «горячих» клеток/фрагментов ДНК меланомы. Но в тоже время были обнаружены 2 мтс в области головного мозга. Были ли это разросшиеся микро-мтс, которые образовались значительно раньше, или это сравнительно новые образования — непонятно.
    Пэт кт не идеальное средство для «просвечивания» головного мозга. Вроде мрт г.м. не делалось в этот период.

    Оба метастаза были убраны посредством гамма-ножа. Протокол лечения изменили, переведя пациентку с таргентных на иммунотерапию ( комбо анти-пд1 протокол) Ервой + Опдиво. Контрольное мрт г.м. после облучения показало, что 2 старых мтс в г.м. исчезли, но появились 4 новых в других точках г.м. Последовала новая порция облучения. Подробностей у меня нет, но думаю это снова был гамма-нож или стериотактическое облучение , либо протонное. Обычное плохо помогает.

    На иммунку должна была перейти в декабре 2017. Обычно дают месяц передышки, когда меняют протокол лечения. Но здесь онколог принимает НЕСТАНДАРТНОЕ решение и не снимает таргентные препараты. Пациентка продолжает принимать Зельбораф+Котеллик и в ноябре. Когда выдали препараты по новому протоколу, то выдачу Зельбораф прекратили (естественно).

    Нестандартное решение оказалось ещё более нестандартным, онколог предложил продолжить приём таргентных средств ещё 3 месяца, после начала курса иммунотерапии при постепенном уменьшении дозы. Поскольку был хороший отклик на таргентные. Зелбораф пришлось 3 месяца покупать, а Котеллика хватило на продолжение (сразу выдали много). Конечно было много побочек, скорее всего от Ервоя, т.к. после того как его отменили , и она получает Опдиво в монорежиме, побочки практически исчезли.

    Март 2018 контрольный пэт-кт показал отсутствие мтс в организме. МТС в правом предсердии не виден на пэт-кт. Правда УЗИ области сердца его показывает, но более чем в 2 раза меньше, чем был, мтс не активен и не мешает нормальному функционированию сердца. Сейчас человек ожидает результатов мрт г.м. в надежде , что там всё чисто.

    Смотрите ,в описываемом случае пациент жив , лечится, сопротивляется и успешно и это уже скоро 1.5 года. Думаю , что период больше, у меня нет начала истории болезни. Но меланоме тоже нужно время для развития. Согласен,что это ещё не NED, т.е. регрессия, но тем ни менее….Если что то напутал при описании, то пусть «источник» информации меня простит. Написано с её слов, возможно , где-то не так понял. И главное пожелаем ей УСПЕХА В ЛЕЧЕНИИ!!

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *