Меланома у детей лечение и диагностика

Меланома у детей. Диагностика и лечение. БСЛУ

Меланома у детей обсуждалась на сайте не один раз. Как любое другое онкозаболевание у детей, тема ещё более тяжёлая. Поэтому и решили не создавать отдельный пост под это дело. Хотя в блоге можно найти статьи по теме.

Тем не менее , я недавно наткнулся на сайте крупнейшей некоммерческой организации США на статью , посвященную детско-подростковой меланоме. И решил изложит основные ее тезисы здесь. Поскольку дело касается не столько лечения , сколько диагностики. А лечение — это итог правильной диагностики.

Сама организация (MRF — Melanoma Research Foundation , я ее неоднократно упоминал в постах блога) недавно объединилась с подобной же организацией, занимающейся проблемами подростковой меланомы. На сайте MRF приведена статья специалистов по лечению педиатрической меланомы под руководством д.м.н. господина Паппо и его группы. Все трое являлись в последние годы членами MRF PM Steering Committee (PM-педиатрическая меланома).

Они задались целью объяснить читателям, что изменилось в подходе к диагностике и лечению меланомы у детей. К общему изумлению , оказалось, что многое.                                     

Часть1. Меланома у детей. Патологический анализ и диагностика в подростковой меланоме .     

Как известно, за последние 10 лет очень  многое в лечении меланомы изменилось в сегменте взрослого населения (старше 18 лет).

В тоже время, в большинстве случаев, меланома , обнаруженная у детей и подростков, биологически и патологически отличается от меланомы взрослых, хотя случается выявление меланомы у детей , которая по всем параметрам аналогична заболеванию в сегменте 18 +.

А именно:

  • Визуальный осмотр показывает, что меланома у детей часто не имеет характерных признаков  — ABCD критериев (см. в блоге) у первичной опухоли. Эти признаки широко определяются при обнаружении меланомы у взрослых.   
  • Анализ под микроскопом так же является весьма отличающимся от меланомы у взрослых. Часто, даже опытный патолог не может с точностью установить, является ли взятый для анализа кусочек ткани кожного покрова меланомой или это доброкачественная ткань невуса, именуемого невусом Шпица.

Для таких пограничных путающих случаев часто используется термин Шпицзоид (Spitzoid). Этот термин применяется для обозначения ситуации , когда по многим параметрам и виду , исследуемая (под микроскопом) ткань напоминает известный невус Шпица.

В настоящее время все чаще применяется термин: Атипичный невус Шпица, для обозначения таких пограничных случаев.

Именно здесь , в понимании молекулярных характеристик  образования на коже, разницы в молекулярном строении доброкачественной и злокачественной тканей кожи ( ее слоев), произошли одни из самых больших изменений в диагностике детско-подростковой меланомы. Короче говоря, по современной терминологии , слои кожи ,содержащие меланоциты функциями похожими на невус Шпица, делятся на три главные категории и для каждой категории определена своя терминология.

А именно:

  • a. Меланома у детей, аналогичная взрослой, называется Шпицзоид Меланома (Spitzoid Melanoma), 
  • b. Меланома с множественными молекулярными (distinctive) ДНК (DNA) изменениями в ткани называется Шпиц Меланома (Spitz Melanoma),
  • c. Атипичное образование с изменениями, по которым нельзя установить злокачественность ткани , продолжают называть невусом Шпица или Атипичным невусом Шпица (Аtipical Spitz Tumor).

Эта  терминология установилась после многочисленных и многолетних исследований таких пограничных случаев.

Для диагностики применялись следующие методики:  

  • иммуногистохимию,
  • FISH (Fluorishcence in situ),
  • CGH (Comparative Genomic Hybridization),
  • тест на отдельные специфические мутации BRAF, NRAS, KRAS, HRAS и ТЕRT.
  • А так же NGS (Next Generation Sequencing) и GEP (Gen Expression Profaling).

В ходе исследования было установлено, что часть пациентов из подростковой группы имеют меланому , которая по своим генетическим характеристикам и параметрам аналогична меланоме взрослых. Включая распространенную  BRAF мутацию.

Теперь мы знаем ,что когда встречаем такие характерные  генетические изменения в тканях, которые в другом случае считались бы атипичным невусом Шпица, на самом деле являются Шпицзоид меланомой!

Многочисленная группа других педиатрических пациентов, имевших шпицеобразное образование , похожее на Шпицзоид , при молекулярном исследовании показывает многочисленные генетические изменения , называемые «слияниями».

Такие изменения не характерны для меланомы у взрослых. Эти слияния , сами по себе, не являются свидетельством того, что данный невус является злокачественным. Поэтому в таком случае необходимы дополнительные исследования на молекулярном уровне. Т.е. либо FISH , либо CGH. И если такие исследования покажут , что атипичная опухоль имеет множество других молекулярных аномалий , можно сказать , что это злокачественная меланома. (Если конечно не перепутают при этом со Шванномой и меланомой мягких тканей (Сlear Sell Sarcoma/Carcinoma) — прим. переводчика). 

Интересно ,что такой тип меланомы у несовершеннолетних имеет лучший прогноз, чем другие типы меланомы, включая Шпицзоид. И это , не смотря на тенденцию к более быстрому распространению меланомы через лимфосистему и даже за ее приделами. 

Но даже после дополнительных исследований остаётся небольшая группа пациентов с новообразованием , по которому нельзя выдать более менее точный анализ и с большой долей уверенности сказать, что это меланома и тогда только проведение биопсии сторожевых лимфоузлов, и удаление при необходимости сторожевого лимфоузла/узлов может позволить провести более точный анализ.                                               

Часть 2. Хирургическое вмешательство и лекарственная терапия.                           

Начнем с хирургии.

1. Наблюдается тенденция к уменьшению хирургического вмешательства с применением БСЛУ. Для детей, у которых при проведении  анализа строения и состава опухоли  под микроскопом , отсутствуют молекулярные признаки меланомы , требуется проведение дополнительного исследования  FISH или на TERT. Если анализ отрицателен или ТERT отрицателен, тогда , как правило, нет необходимости проводить Биопсию сторожевых лимфоузлов. Только при положительном анализе необходима БСЛУ.   

Что такое TERT — даже не пытался понять, если честно.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TERT
Является ли TERT «онкогеном» ? https://www.nature.com/articles/1205076
прим Дядя Вадик

2. Дальше следует весьма спорное утверждение, что БСЛУ + широкое иссечение уходит в прошлое, как для детей , так и для взрослых. Спорное — это с моей точки зрения. Вместо этого на первый план выходит активное наблюдение за пациентом.

В настоящее время ведутся клинические исследования в сегменте совершеннолетних и пожилых пациентов для получения данных , которые позволят классифицировать меланому с точки зрения опасности быстрого метастазирования в ближайшие лимфоузлы. Что позволит классифицировать меланому не только со стандартной точки зрения стадирования (1-4 стадии), но и с точки зрения уровня опасности метастазирования в сторожевые лимфоузлы.

Как пример: Биопсия сторожевых лимфоузлов и искусственный интеллект

Это позволит определять у каких пациентов  вероятность появления положительного сигнального (сторожевого) лимфоузла будет выше и снизить зависимость диагноза от необходимости проведения Сентинель биопсии. Пока не в одно из проводимых КИ не включались несовершеннолетние пациенты (!).

В тоже время наши специалисты считают, что не один из доступных коммерческих тестов , разработанных на сегодняшний день и применяющийся на практике, не может определить каким педиатрическим пациентам показана биопсия сторожевых лимфоузлов ,а кому не нужно ее делать. Только толщина опухоли по Бреслоу, наличие изъязвления и микросателлитов могут указывать на необходимость проведения БСЛУ. (Речь конечно идет о первичном анализе опухоли, без глубокого молекулярного исследования-прим.  переводчика. )

Таким образом, теперь вместо проведения БСЛУ почти в любом случае , предлагается активное наблюдение за состоянием пациента + УЗИ, либо КТ контроль за оставшимися сигнальными узлами после удаления положительного сигнального (т.е., так же как и у взрослых, не выполняется лимфодиссекция).
А также проведение операции по диссекции лимфоузлов, если в дальнейшем происходит рецидив меланомы в то же место (речь идет об области шва в месте удаления первичной опухоли или сторожевого лимфоузла). 

 Итак, в результате мы имеем меньше хирургического вмешательства для несовершеннолетних пациентов и больше медикаментозного сопровождения в соответствии с течением заболевания.

Для адъювантной терапии предлагается в большей степени применять таргетные препараты при лечении BRAF положительной меланомы. Они лучше переносятся детьми, чем иммунотерапия.

В случае меланомы «дикого» типа ,т.е. BRAF отрицательной, придется применять иммунотерапию. Тут существуют еще больше возможностей для подбора протокола лечения. К настоящему времени уже подобраны и одобрены FDA соответствующие дозы препаратов для безопасного применения при лечении детско — подростковой меланомы.

В статье не рассматриваются отдельно специфические типы меланомы (акральная, лентиго, без начального очага, меланома глаза и т.п. Лечение в таких случаях аналогично протоколам, применяемым для взрослых (прим. переводчика).

Переводом занимался Alex, за что ему огромное спасибо!

********************

Минутка пропаганды

Я поддержу Алекса и в очередной раз напомню, что есть ОГРОМНАЯ разница между единовременной малотравмирующей операцией и долгосрочным лечением таргетной/иммунотерапией с туманной перспективой.

Выполнена БСЛУ: https://www.vladlive.com/vse/israel/lechenie-v-israele/lechenie-v-izraile-melanoma/

Не выполнена БСЛУ: https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/lechenie-i-diagnostika-melanomy-u-detej-na-primere-ukrainy-i-interneta-v-rf/ (часть I в посте, обновлена 26.12.2021)

Результаты «наблюдения»: https://www.vladlive.com/vse/nabolelo/nuzhno-li-udalyat-novoobrazovaniya-ili-luchshe-nablyudat/ «ни в какие ворота».

А вот про такие вещи даже у взрослых я вообще молчу:

Ипилимумаб и ниволумаб
Ипилимумаб и ниволумаб. Побочные эффекты

Родители как огня боятся прикосновения скальпеля к своим чадам, а врачи им потакают. Зачем удалять, наблюдайте, да у нас нет детского хирурга….

Не болейте!

2 комментария

  1. Всех с приближающимся Новым Годом!И не болейте или выздоравливайте! Это во первых. Во вторых ,спасибо Вадиму за поддержку! В третьих хочу добавить ,что в США серьезно озабочены достаточно широким распространением меланомы среди подросткового населения страны и есть специальные программы для повышения уровня знаний в этой области среди самих школьников ,а так же их родителей. На эту тему будет отдельный пост.

    Хотелось бы видеть подобную программу в России и в Израиле. Конечно корона внесла коррективы в планы отдыха, но она рано или поздно перейдет в разряд заразных заболеваний ,которые можно предотвратить при помощи вакцины. А меланома останется. Уже сегодня можно сказать ,что для тех видов онкологии, которые вызываются вирусом HPV ,в значительной степени снижен уровень заболеваемости среди молодежи и лиц в возрасте до 30 лет. Речь идет в первую очередь про рак шейки матки.

    К сожалению для онкологий ,которые вызываются генетическими сбоями и изменениями , такую вакцину создать не удается. Так что раннее обнаружение для меланомы остаётся главным средством борьбы с ней(это верно и для других часто встречающихся видов онкологии). В связи с чем хотелось бы , чтобы такая образовательная программа была введена на государственном уровне.

    Кстати в Америке, это пробивалось как раз такими организациями, как MRF и МRA, которые являются некоммерческими. Они выросли из фондов ,которые созданы близкими кого то страдавшего от меланомы….И некоторые решения удалось довести до обсуждения в Сенате США и принятия закона на национальном уровне. Так например ,запрет на пользование солярием для несовершеннолетних (искусственный загар).

  2. TERT( без расшифровки абривиатуры) является частью теламераз комплекса который связан с ДНК клетки. BRAF мутации часто сопровождаются изменениями в ТЕRT и определяются при генетическом исследовании онкоклеток меланомы. Особенно у лиц подросткового возраста. ТERT в значительном количестве определяется в злокачественных образованиях(не только при меланоме) и почти отсутствует а мелaноцитарных невусах доброкачественного типа. Так что TERT является вспомогательным онкомаркером и важным фактором для определения онкопатологии при пограничных случаях,когда надо понять является ли невус Шпица на самом деле меланомой .

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.