Лечение меланомы. Химиотерапия после иммунотерапии.

Химиотерапия после иммунотерапии. Небольшое интервью с врачом из Mayo Clinic, Флорида.

Вопрошающий: Одна из проблем при лечении метастатической меланомы — выяснить, как лечить пациентов после прогрессирования на иммунотерапии. Расскажите , что есть по теме на сегодняшний день?

Доктор Дронка: Действительно, лечение пациентов с метастатической меланомой, у которых не удалось добиться улучшений при использовании иммунотерапии, является сложной задачей в клинике. Остается без ответа вопрос, особенно для пациентов с заболеванием дикого типа. Определенно для пациентов с меланомой с мутацией BRAF таргетная терапия является вариантом. 

Однако для пациентов с метастатической меланомой дикого типа прогрессирование в данном случае оставляет пространство неудовлетворенной клинической потребности и неопределенности в клинической практике. В настоящее время в этой сфере нет четко определенных вариантов лечения или утвержденных схем. Сложность изучения комбинированной терапии на самом деле заключается в том, что устойчивость к иммунотерапии кажется многофакторной, многогранной и ,следовательно, разной у разных пациентов.

Вопрошающий: Какие данные свидетельствуют о том, что сочетание химиотерапии с иммунотерапией может улучшить результаты в этих условиях?

Доктор Дронка: При метастатической меланоме химиотерапия действительно играет второстепенную роль в лечении пациентов с этим заболеванием. Однако до появления ингибиторов иммунных контрольных точек и таргетной терапии были изучены различные химиотерапевтические агенты, включая темозоломид, дакарбазин, комбинацию карбоплатина и паклитаксела. 

В клинике мы наблюдали, что пациенты, получавшие химиотерапию после прогрессирования терапии анти-PD-1, имели более высокий уровень ответа, чем ожидалось для такой комбинации, в диапазоне от 25 до 28%, особенно пациенты, получавшие комбинацию карбоплатина и паклитаксела. . Опять же, из наблюдений в клинике мы отметили, что добавление химиотерапии пациентам, прогрессирующим на терапии анти-PD-1, и одновременное продолжение иммунотерапии привело к значительным ответам у некоторых пациентов,

Глядя на данные клинических испытаний рака легких, определенно, комбинация иммунотерапии и химиотерапии кажется довольно эффективной, более эффективной, чем любой агент по отдельности, и в настоящее время является признанным вариантом лечения.

Вопрошающий: Как проводилось ваше исследование?

Д-р Дронка: В исследовании мы ретроспективно смотрели на наших пациентов, получавших лечение в клинике Мэйо с января 2012 года по июнь 2018 года, с терапией анти-PD-1 с последующим добавлением химиоиммунотерапии при прогрессировании по сравнению с одной химиотерапией и по сравнению с продолжением только иммунотерапии. Мы заметили, что пациенты, получавшие химиоиммунотерапию, получали ответ гораздо быстрее (около 59% ) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию или иммунотерапию, у которых был гораздо более низкий ответ.

Возможным объяснением такой повышенной скорости ответа определенно может быть динамика ответа на терапию анти-PD-1 у пациентов, которые испытывают либо псевдопрогрессию с последующим ответом, либо пациенты, у которых сохраняется ответ анти-PD-1, несмотря на первоначальный небольшое ухудшение их заболевания, и поэтому добавление химиоиммунотерапии может усилить этот ответ. Тем не менее, я считаю, что необходимы дальнейшие проспективные клинические испытания, чтобы изучить, будет ли спасение пациентов с добавлением химиотерапии к иммунотерапии при переходе к анти-PD-1 возможным вариантом лечения.

Причина этого в том, что химиотерапия действует на злокачественные новообразования двумя способами. Один из них — цитотоксическое действие на раковые клетки и повышение иммуногенности меланомы. Кроме того, химиотерапия, по-видимому, модулирует пути иммуносупрессоров и улучшает возможность терапии анти-PD-1 для дальнейшего усиления противоопухолевых иммунных ответов. 

В нашей доклинической работе мы установили, что подмножество CD8-положительных Т-клеток, клетки CX3CR1, по-видимому, играет роль, например, в этом ответе на химиоиммунотерапию, а также потенциально может использоваться в качестве биомаркера. Мы обнаружили, что конкретный пациент, эта конкретная популяция Т-клеток, на самом деле резистентна к химиотерапии, поскольку имеет механизм оттока лекарства, который выкачивает химиотерапию из этих Т-клеток, что делает их жизнеспособными после воздействия химиотерапии. 

Вопрошающий: Какие у нас есть данные по предотвращению или лечению метастазов в головной мозг у этих пациентов?

Д-р Дронка: Вы знаете, это испытание не было специально разработано и не рассматривало пациентов с метастазами в мозг. Как вы знаете, это действительно очень сложная группа пациентов для лечения, и проникновение химиотерапии через гематоэнцефалический барьер часто бывает непредсказуемым. Из предыдущих исследований меланомы мы узнали, что комбинация ипилимумаба и ниволумаба, вероятно, обеспечит значительно более высокую скорость ответа при метастазировании в мозг по сравнению с одной терапией анти-PD-1, с более чем двукратным увеличением скорости объективного ответа. Кроме того, из таргетной терапии мы знаем, что комбинация дабрафениба и траметиниба проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо помогает пациентам с метастазами в мозг.

Утвержденные дополнительные комбинации таргетной терапии в настоящее время изучаются у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Но определенно, это остается серьезной неудовлетворенной потребностью для пациентов, у которых развиваются метастазы в головной мозг, а это довольно значительное число, около 50% пациентов с метастатической меланомой, и потенциально мы увидим это еще больше, учитывая улучшение состояния здоровья. общая выживаемость и безрецидивная выживаемость у этих пациентов. 

В нашей клинике было несколько пациентов, у которых по-прежнему наблюдается значительный или полный ответ на экстракраниальную терапию анти-PD-1, но рецидив в ЦНС, и здесь возникает главный вопрос между лечением местными методами лечения, такими как гамма-нож, по сравнению с иммунотерапией комбинацией ипилимумаба и ниволумаба по сравнению с таргетной терапией для пациентов с болезнью с мутацией BRAF.

****************************

Если бы не Mayo Clinic, то на статью даже внимания бы не обратил, но ЛПУ, все же, серьезное. С одной стороны — много воды и само по себе интервью не особо интересно (в частности, я так и не понял про длительность полученных ответов), НО, если вдуматься, то появляются некие идеи:

1 Вот этот тезис «устойчивость к иммунотерапии кажется многофакторной, многогранной и ,следовательно, разной у разных пациентов» мы будем обсуждать в следующей мегастатье, которую я анонсировал в предыдущем посте.

2 Если взглянуть глобально, то ничего нового тут нет. Посудите сами — если все методы таргетной и иммунотерапии исчерпаны, то нам в любом случае остается только химия. Чего тут обсуждать то? И слава богу, что есть данные о том, что химиотерапия после иммунотерапии действует круче.

НО

Мы сейчас сталкиваемся с тем, что таргетные препараты (Тафинлар, Зелбораф) в первой линии терапии назначают все меньше, предпочитая иммунотерапию.
Мотивировка такая: зачем пить таргеты, если все равно когда-нибудь появится привыкание? Начинайте сразу с иммунки.
И вот это ретроспективное исследование показывает нам, что такой подход , видимо, не самый лучший.

Получается, что прием таргетов после иммунотерапии, лишает пациента шанса на предположительно более серьезный ответ химии (если до этого дойдет).

По этому, при наличии БРАФ мутации, все же, начинать лечение надо с таргетов, затем, при наличии прогрессирования (которое и через 5 лет может произойти) переход на иммунку и далее химиотерапия после иммунотерапии.

Вот как-то так получается.

Не болейте!

З.Ы Напоминаю, что все аспекты лечения надо обсуждать со своим лечащим врачом.