Тонкая меланома с поражением лимфоузлов. Анализ.

Тонкая меланома с поражением лимфоузлов: анализ демографических, патологических и лечебных факторов с точки зрения прогноза

Вернемся к животрепещущей теме «Нужность проведения биопсии сторожевых лимфоузлов при наличии тонкой меланомы», вернее на страницах этого сайта она поднимается постоянно с 2012г, но я ведь не врач и мои собственные изыски и наблюдения особой ценности не имеют. А в связи с тем, что я регулярно наблюдаю противодействие со стороны нашего врачебного сообщества (не у всех, но в большинстве случаев), надо эту тему пердически обновлять и актуализировать, опираясь на научные и статистические данные.

Предлагаю вашему вниманию перевод первой из двух статей, которую мне «подкинула» чудесная девушка из сети вконтакте по имени Вероника.

Хочу отметить, что некоторые фразы переведены все таки «кривовато», т.е. как бы «что вижу, то пою». И по большому счету, вам дорогие пациенты, весь текст и не нужен. Аннотация и концовка — вот самое интересное. Весь текст переведен для того, чтобы показать масштабы исследования и для того, чтобы услышав фразу «Дык у вас толщина 1 мм всего. Ничего страшного, живите, радуйтесь и наблюдайтесь«, можно было помахать таким манускриптом у врача перед носом.

Особо обратите внимание на рисунки и , в частности, на сроки наблюдений.

Тонкая меланома с поражением лимфоузлов: анализ демографических, патологических и лечебных факторов с точки зрения прогноза

АННОТАЦИЯ

Исходные данные. Хотя только небольшая часть тонких меланом приводит к образованию метастазов в лимфоузлах, множество таких случаев  приводят к появлению большого количества пациентов с диагнозом лимфогенное метастазирование, определяемое либо биопсией  сторожевого лимфоузла (СЛУ), либо клиническим рецидивом лимфоузлов (КРЛ).

Методы. В двух специализированных центрах были созданы независимые группы больных с тонкой меланомой либо с метастазами в СЛУ, либо КРЛ. В обоих центрах были пациенты с метастазами СЛУ. В  центре №1 группа КРЛ состояла из пациентов с изначально отрицательной клинической оценкой лимфоузлов, сопровождаемой КРЛ. В центре №2 группа с КРЛ была ограничена теми, у которых еще не было биопсии СЛУ. Были проведены одно- и многовариантные исследования особой выживаемости при меланоме (ОВМ)

(Uni- and multivariable analyses of melanoma-specific survival (MSS) were performed  — вот оригинал последнего предложения. прим Дядя Вадик).

Результаты. В центре №1 427 пациентов КРЛ сравнивались с 91+ пациентами СЛУ. 5-ти и 10-летние коэффициенты выживаемости в группе СЛУ были соответственно 88 и 84% по сравнению с 72 и 49% в группе КРЛ (p\0,0001). Многофакторный анализ показал возраст старше 50 лет (отношение рисков [ОР] 1,5; 95%  доверительный интервал [ДИ] 1,2-1,9), текущее изъязвление (ОР 1,9; 95% ДИ 1,2-2,9), неизвестное изъязвление (ОР 1,6; 95% ДИ 1,3-2,1), место на теле (ОР 1,6; 95% ДИ 1,2-2,2), и КРЛ (ОР 3,3; 95% ДИ 1,8-6,0), связанные со сниженной ОВМ (p\0,01 для каждого). Группа больных центра №2 продемонстрировала удивительно схожие результаты исследования, с 5-летней ОВМ 88% в группе СЛУ (n = 29) и 76 % в группе КРЛ (n = 39, p = 0,09).

Заключение. У пациентов с метастазами в лимфоузлах от тонкой меланомы есть существенный риск смерти от меланомы. Этот риск ниже среди пациентов, болезнь которых обнаруживается биопсией СЛУ, чем КРЛ.

В последние десятилетия заболеваемость меланомой резко увеличилась, и большая часть такого увеличения встречается среди пациентов с тонкими первичными опухолями. Подобные поражения представляют собой низкий риск с длительной особой выживаемостью меланомы (ОВМ). Однако, известно, что у меньшинства этих пациентов (<5%) опухоль распространится к региональным лимфатическим узлам, и 10-летние коэффициенты особой и общей выживаемости для этой группы варьируются приблизительно от 4,5-8%.

Хотя группа пациентов с метастазами в лимфоузлах представляет относительно небольшую часть населения, распространенность тонких меланом (почти 70% недавно диагностированных поражений) приводит к существенному числу пациентов, которые попадают в группу метастазирования лимфоузлов. Эту группу трудно изучить, и в результате рекомендации по лечению тонкой меланомы требуют огромных усилий.

В наших двух специализированных центрах есть большая клиническая база данных, мы одними из первых стали использовать технику биопсии сторожевых лимфатических узлов (СЛУ). Эта техника не только позволяет идентифицировать относительно большое количество СЛУ-положительных пациентов, но также обеспечивает достаточно длительный период последующего наблюдения, чтобы определить пациентов с метастазами в лимфоузлах, которые не проходили биопсию СЛУ, но у них обнаружили болезнь лимфоузлов через КРЛ, которая может проявиться после долгого периода времени у больных тонкой меланомой.

Мы проанализировали данные группы пациентов с метастазами в лимфоузлах, чтобы сравнить особенности пациентов с метастазами, обнаруженными посредством биопсии СЛУ и посредством КРЛ. Мы также сравнили результаты этих групп. Поскольку анализ был ретроспективным, мы исследовали данные из двух центров отдельно, чтобы определить воспроизводимость результатов исследования.

Для тонких меланом частота поражения лимфоузлов относительно низкая. В результате было бы очень трудно продемонстрировать преимущество в выживаемости в проспективном рандомизированном исследовании.

Не следует ожидать, что операции на лимфоузлах принесут терапевтическую ценность, если удалить патологически доброкачественные лимфатические узлы. Поэтому любая польза, которая могла бы быть для пациентов, у которых есть метастазы в лимфоузлах, была бы разбавлена огромным количеством пациентов, у которых не было такой болезни.

(Если я правильно понимаю, то речь идет о «просто» лимфодиссекции после удаления меланомы, которая практиковалась достаточно долгое время. прим Дядя Вадик)

Проведение исследования достаточного размера для определения статистически значимого различия в выживаемости не практично. Кроме того, умеренную численность полной лимфодиссекции (ЛД) было бы трудно оправдать, даже с точки зрения регионального контроля заболевания для населения, в котором у 95% пациентов лимфатические узлы не связанны с метастатической болезнью.

Хотя лучшие критерии при отборе пациентов с тонкой меланомой для биопсии СЛУ остаются областью активного исследования, несколько исследований подтвердили прогностическое значение метастазов СЛУ, даже для таких поражений с низким риском. Подобно пациентам с толстой меланомой, для которых биопсия СЛУ может быть выполнена с минимальной заболеваемостью (травматичностью. прим Дядя Вадик) и, как представляется, несет важную, независимую прогностическую информацию, пациенты с тонкой меланомой могут перенести биопсию СЛУ с подобными низкими процедурными рисками и потенциалом прогностического значения для отобранных пациентов.  Прогноз для пациентов с тонкой меланомой и метастазами в лимфоузлах, обнаруженными биопсией СЛУ по сравнению с прогнозом для пациентов с таким же заболеванием, обнаруженным клинически, определены хуже.

(Последнее предложение:The prognosis for patients with thin melanomas and nodal metastases detected by SLN biopsy compared with the prognosis for those with this condition detected clinically is less well defined. т.е. имеется меньше статистики, как я понимаю. прим Дядя Вадик)

МЕТОДЫ

Онкологический институт им. Джона Уэйна (JWCI) и группа по изучению нарушений пигментации Пенсильванского университета (Penn) перспективно поддерживали клинические базы данных по меланоме в течение нескольких десятилетий. Мы запросили информацию из этой базы данных относительно пациентов с диагнозом меланомы толщиной 1 мм или более, но у которых не было никаких клинических признаков метастазов в лимфоузлах.

(These databases were queried for patients who had a diagnosis of melanomas with a thickness of 1 mm or more but had no clinical evidence of lymph node metastases. — вот это мне не совсем понятно, т.к. речь дальше идет о меланоме <0,75 и >0,75  прим Дядя Вадик)

Для этого анализа мы идентифицировали пациентов с метастазами в лимфатических узлах, обнаруженными или биопсией СЛУ или во время клинического рецидива лимфоузлов (КРЛ). Техника биопсии СЛУ и патологическое исследование были выполнены, как описывалось выше.  Пациентам с положительным СЛУ рекомендовалась лимфодиссекция и для большинства из них она и была сделана (69% в JWCI, 83%  в Penn). Для паховых мест это, как правило, влекло за собой поверхностное рассечение паха. Для пациентов с КРЛ в паховых местах была сделана терапевтическая лимфаденэктомия либо с поверхностным, либо с радикальным рассечением паха в зависимости от степени заболевания, отмеченной клинически и рентгенологически и на усмотрении хирурга.

Данное исследование получило одобрение экспертных советов (ЭС) обоих учреждений. Исследовались особенности этих двух групп пациентов, включая демографические особенности (пол, возраст) и основные особенности опухоли (толщина опухоли по Бреслоу, уровень по Кларку, изъязвление, локализация на теле). Количество пациентов Penn с доступной информацией относительно митотической активности, противоопухолевых эффекторных лимфоцитов (ПЭЛ), регресса, лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ), микросателлитов, и стадии T также было достаточно для анализа. Пациенты с ложноотрицательными биопсиями СЛУ были исключены из исследований, но рассматривались отдельно.

Решение о проведении биопсии СЛУ, в конечном счете, оставили на усмотрение хирурга и оно, вероятно, менялось в течение долгого времени, поскольку стали доступными более надежные данные относительно показателей положительности СЛУ при тонкой меланоме. В дополнение к толщине, такие факторы, как вертикальная фаза роста, митогенность, изъязвление, молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, повышенный уровень по Кларку (4 или 5), и положительный глубокий край, возможно, способствовали принятию решения, особенно на ранних этапах.

Сравнивались особенности групп СЛУ и КРЛ. Измерялась продолжительность жизни, начиная с даты начала лечения первичной меланомы и в группе СЛУ, и в группе КРЛ. Пациенты из группы JWCI были подвергнуты одно- и многофакторным исследованиям на выживаемость, с использованием графиков Каплан-Мейера, логрангового критерия, и моделей пропорциональных рисков Кокса. Изъязвление неизвестного происхождения и группы уровня по Кларку были исключены из этих исследований. Используя переменные, определяемые как значительные в многофакторном анализе, были подготовлены скорректированные кривые выживаемости, чтобы исследовать независимый эффект раннего лечения лимфоузлов. Чтобы обратиться к проблемам, связанным с уклоном в группах СЛУ и КРЛ, были подобраны пары пациентов с метастазами в СЛУ или КРЛ, используя значительные прогностические переменные, и были выполнены исследования выживаемости этих подобранных групп.

Также в группе Penn сравнивались демографические и патологические особенности СЛУ-положительных и КРЛ пациентов. Проводились исследования выживаемости этих пациентов, чтобы определить, совпадают ли они с результатами JWCI.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Особенности пациентов и демография

Демографические и патологические особенности групп JWCI и Penn представлены в таблицах 1 и 2, соответственно. СЛУ-позитивная группа JWCI была старше, чем группа КРЛ (средний возраст 45 лет для КРЛ против 48,9 лет) и имела более высокую пропорцию поражений уровней 4 и 5 по Кларку. Кроме того, у большего количества пациентов в группе КРЛ был неизвестный статус изъязвления, тогда как уровень изъязвления среди пациентов с известным статусом был одинаков в этих двух группах. Толщина опухоли по Бреслоу была сходна в группах, хотя, когда была проанализирована толщина как непрерывная переменная, у СЛУ-положительной группы поражения были немного толще (0,77 против 0,73 мм; p = 0,11). Среднее время развития рецидива лимфоузлов в группе КРЛ составляло 34,2 месяца.

В группе Penn была большая пропорция первичных опухолей 4 и 5 уровня по Кларку и большая пропорция митогенных первичных опухолей в группе СЛУ, чем в группе КРЛ. В отличие от пациентов JWCI, была более высокая пропорция пациентов с «неизвестным» изъязвлением и более низкая пропорция пациентов с «текущим» изъязвлением в категории СЛУ, чем в группе КРЛ. У СЛУ-положительных пациентов более часто были опухоли с толщиной по Бреслоу 0,76 мм или более (p = 0,047). СЛУ-положительные пациенты также отличались от пациентов КРЛ относительно ЛВИ и ПЭЛ. Общий показатель положительности СЛУ в группе Penn составил 3,7%. Среднее время развития КРЛ составило 3,7 года.

Характеристики пациентовХарактеристики пациентов

Сравнение выживаемости

Прогностические факторы для выживаемости

Для группы JWCI пожилой возраст, месторасположение, изъязвление, и презентативный статус метастаз в лимфоузлах (КРЛ против биопсии СЛУ) были связаны со сниженной ОВМ (таблица 3) в однофакторном анализе. Все эти факторы, связанные с ОВМ (таблица 3),  остались в многофакторном анализе. С исключенным неизвестным статусом изъязвления те же самые переменные остались значимыми в многофакторном анализе (данные не указаны).

Показатели ОВМ для СЛУ-положительных пациентов по сравнению с пациентами КРЛ составили соответственно 88 и 72% при 5 годах и 84 и 49% при 10 годах (p\0,0001, критерий Мантела-Кокса) (рис. 1). Средний период последующего наблюдения для выживших пациентов составил 87,4 месяца. После соотнесения с использованием ковариатов, определенных многофакторным анализом как значимые (возраст, статус изъязвления и анатомическое место) в 88 парах  пациентов, поражение лимфоузлов, выявленная биопсией СЛУ, была связана со значительно улучшенным уровнем выживаемости по сравнению с болезнью КРЛ (рис. 2).

Среди факторов, также доступных в группе JWCI, два фактора в группе Penn также были значительно связаны со сниженной ОВМ, а именно, мужской пол (отношение рисков [ОР] 4,5; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,5-13,2) и осевое место (ОР 3,6; 95% ДИ 1,2-10,3). Учитывая размер небольшой выборки, для этой группы многофакторный анализ не выполнялся. Предполагаемый ОР предложил лучшую выживаемость в СЛУ-положительной группе, чем в группе КРЛ по величине, подобной группе JWCI (ОР 2,3; 95% ДИ 0,9-6,2; p = 0,10). Средний период последующего наблюдения составил 6,3 года в группе СЛУ и 11,7 лет в группе КРЛ. Кривые выживаемости были сходы в группах двух независимых центров (рис. 3).

Пациенты с ложноотрицательной биопсией СЛУ

В течении периода наблюдения 17 пациентов в группе JWCI и 5 пациентов в группе Penn получили регионарный рецидив в лимфатическом коллекторе после биопсии СЛУ  (пациенты с ложноотрицательной биопсией СЛУ).

5-летние показатели ОВМ в специализированных центрах составили 66,7 и 60%. Когда ложноотрицательные пациенты были включены в группу биопсии СЛУ пациентов JWCI, ОВМ значительно отличалась между группами СЛУ и КРЛ (p\0,0001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Метастазы в лимфоузлах встречаются у больных тонкими меланомами, что приводит к летальному  исходу. Хотя это известно и хорошо описано, но относительная нерегулярность распространения в л/у в этой группе делает данный феномен трудным для изучения. Например, рандомизированное исследование, изучающее терапевтический эффект биопсии СЛУ в этой группе населении, было бы непрактично из-за потребности в тысячах субъектов, чтобы достигнуть приемлемой статистической силы, а такое исследование вряд ли можно провести.

Меланома. Сравнение выживаемости

Однако огромное количество пациентов с диагнозом тонкой меланомы делает исследование данной совокупности населения довольно важной. Пусть только у 3% пациентов с тонкой меланомой есть метастазы в лимфоузлах, но приблизительно 70% недавно диагностированных меланом — T1, у Соединенных Штатов это больше чем 1500 пациентов с тонкой меланомой с метастазами в лимфоузлах каждый год. Поэтому важно исследовать эту группу более детально, чтобы определить важные прогностические факторы и помочь в принятии решения относительно лечения.

Наше исследование изучило большую группу пациентов с тонкой меланомой и метастазами в лимфоузлах и представило долгосрочную последующую оценку. Было определено несколько значимых прогностических факторов, включая возраст пациентов, основное место опухоли и статус изъязвления.

Самым значимым фактором, однако, стал метод диагностирования метастазов, рецидив диагностированный клинически, показал тройной риск смерти от меланомы, по сравнению с болезнью, диагностированная биопсией СЛУ.

(The strongest factor, however, was the method for diagnosing the metastasis, with disease diagnosed by clinical recurrence showing a threefold greater risk for melanoma death than disease diagnosed by SLN biopsy)

В этой связи возникает предположение, что раннее диагностирование таких метастаз будет иметь благоприятное воздействие на клиническое течение пациентов. Этот результат заслуживает особого внимания, рассматривая ограничения данного исследования, включая вариабельность объемов выборки между этими двумя учреждениями, а так же патологические переменные, доступные для анализа.

Это предположение во многом интуитивно, потому что пациенты с метастазами в лимфоузлах от тонких меланом могут извлечь пользу от раннего удаления этой болезни, тк. у них маловероятно сопутствующее отдаленное распространение  меланомы, что сделало бы хирургию спорной. Это также подтверждается результатами многоцентрового клинического исследования (MSLT-1), которое продемонстрировало очевидно уменьшающиеся преимущества выживаемости для пациентов, переносящих биопсию СЛУ с увеличивающейся толщиной опухоли.  Основная причина для исключения пациентов с тонкими меланомами из исследований с иссечением лимфоузлов состояла не в отсутствии биологического объяснения, а скорее в недостатке статистической базы и потребности подвергнуть большое количество пациентов иссечению лимфоузлов, чтобы получить потенциальную пользу. Биопсия сторожевого узла избегает потребности в более болезненных полных иссечениях и делает рассмотрение оценки узлов при тонкой меланоме возможным.

Однако, любое предложение терапевтического эффекта от раннего лечения лимфоузлов для этих пациентов, конечно, не может быть доказано текущим анализом. Вполне возможно, что на наш нерандомизированный анализ оказали влияние факторы кроме лечения лимфоузлов, которое закончилось наблюдаемым различием в выживаемости. Действительно, эти две группы отличались друг от друга. Многие из этих различий, вероятно, следовали из выбора пациентов с высоким риском при проведении биопсии СЛУ, например, повышенный уровень по Кларку, митозы и лимфоваскулярная инвазия в группе биопсии СЛУ. Другие различия, такие как молодой возраст в группе биопсии СЛУ, возможно, следовали из менее инвазивного метода лечения пожилых пациентов или возможно биологии. Мы попытались объяснить такое отклонение.

Другие известные и измеренные прогностические переменные были включены в многовариантный анализ, и существенное воздействие на результат было сохранено.

Были определены пары пациентов, подобранных для известных прогностических переменных, и выживаемость пациентов с ранней операцией на узлах существенно превосходила выживаемость пациентов с похожими характеристиками, но за которыми просто наблюдали.

Наконец две независимых группы пациентов обследовались в двух учреждениях, и были получены почти идентичные результаты. Может быть, трудно определить более полезный набор данных для изучения этого вопроса.

Альтернативная гипотеза состоит в том, что метастазы меланомы, замеченные в СЛУ, не были клинически значительны и не будут прогрессировать до рецидивной болезни при наблюдении. Однако эта гипотеза не поддерживается сравнениями показателей поражения лимфоузлов при тонкой меланоме, диагностированной биопсией СЛУ, которые после контроля толщины опухоли были подобны тем, которые были отмечены клинически при наблюдении лимфоузлов. Кроме того, многократные большие серийные результаты для пациентов с тонкой меланомой, переносящим биопсию СЛУ, показывают частоту рецидива лимфоузлов ниже 1% после отрицательной биопсии СЛУ, снова предполагая, что заболевание лимфоузлов, выявленное данной процедурой, была реальна.

Наш анализ не должен интерпретироваться как одобрение рутинной биопсии СЛУ для всех пациентов с диагнозом тонких первичных меланом. Понятно, что у многих пациентов, особенно с очень тонкими опухолями, можно безопасно наблюдать за регионарными  лимфоузлами.

Национальная сеть многопрофильный онкологических учреждений (NCCN) рекомендует обсуждение и предложение биопсии СЛУ пациентам с тонкими первичными меланомами от 0,76 до 1 мм толщиной с изъязвлением или с митотической активностью 1 или более на мм². Однако, точные критерии для отбора пациентов с тонкой меланомой, риск которой достаточно высок чтобы оправдать биопсию СЛУ, все еще остаются спорными без функций, единообразно поддержанных в литературе. Текущий анализ не устраняет этот вопрос, но мы думаем, что это может увеличить безотлагательность для разработки алгоритмов выбора, которые помогут идентифицировать подгруппы наших пациентов, которые должны или не должны проходить данные процедуры.

***********************************

Вот. Комментарии приветствуются.

Статья взята из вот этого журнала. Кликнув на картинку, вы сможете самостоятельно изучить оригинал в формате pdf:

Оригинал

И в конце, хочу обратить ваше внимание на то, что решение о целесообразности проведения БСЛ при тонких меланомах должен выносить квалифицированный врач. Как в очередной раз показано тут:  Европейская школа онкологии , далеко не все больницы имеют на борту специалистов с соответствующей квалификацией и когда вы собираетесь за границу, хотя-бы попытайтесь выяснить наличие такого спеца в выбранном вами мед. учреждении.

3 комментария

  1. Эх, когда же у нас начнут широко применять такую практику по биопсии СЛУ? Мы когда столкнулись с необходимостью проведения такой операции, денег не было от слова «совсем».
    Случайно узнали, что можно сделать ее в Обнинске бесплатно. Делает ДМН Кудрявцев. Правда берет не всех, очередь большая. Так как эта операция в России запрещена, то ты подписываешь документ о том, что ты добровольный участник научного эксперимента. Больница, честно говоря, ужасная. Но, как говорится, на халяву и уксус сладкий. Операция делается полу-кустарным методом. Часть оборудования Кудрявцев сам проетировал и изготовлял. Надо отдать ему должное, он действительно старается, не смотря на запреты, и пытается спасать людей. Если есть возможность, то лучше конечно ехать в Израиль. Но если совсем никак, то пробуйте к Кудрявцеву.

  2. Мне Кудрявцев предложил биопсию сторожевых лимфоузлов. Из комментария я не поняла,делает он эту операцию по всем правилам или нет? Окрашивание? Сканирование? Гистохимия? Все этапы соблюдаются? Мне уже удалили атипичный невус в Обнинске,оказалась меланома по Кларку 2-я степень ,0,6 по Бреслау без митозов.заранее спасибо за ответ.

    1. 1. С таким диагнозом вам биопсия сторожевых лимфоузлов не показана. ( если гистология точная)
      2. Вам все сделают в Обнинске, только с применением препарата указанного тут http://www.vladlive.com/video/biopsiya-storozhevyx-limfaticheskix-uzlov-operaciya-video-16/ в самом низу ( добавочка от 20.12.2016), т.е поясню: вердикт «все чисто» не будет означать ничего.

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *