Лечение метастатической меланомы. Обзор от августа 2017г

Лечение метастатической меланомы

Коротенький материальчик о том, чем лечат меланому в 2017г. Как не крути, а все рекомендации копируются с Америки, по этому стоит пердически обращаться к первоисточнику.

Новая парадигма системных методов лечения метастатической меланомы

Новые методы лечения метастатической меланомы работают согласно определенным механизмам: усиление иммунного ответа и блокирование клеточной пролиферации. Средства, которые увеличивают иммунный ответ, включают ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб; средства, которые блокируют клеточную пролиферацию, включают вемурафениб, дабрафениб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб и селуметиниб. Поступательное воздействие лабораторных открытий изменило лечение метастатической меланомы и увеличило прогноз для пациентов, страдающих этим заболеванием.

Разъяснение механизмов, которые способствовали неэффективности предыдущих методов лечения меланомы, привели к открытию молекул (называемых контрольными точками), выраженных активизированными Т-лимфоцитами. Эти молекулы добились торможения Т-лимфоцитов так, чтобы был сохранен иммунный гомеостаз, и вред, наносимый телу неуправляемым воспалением, был предотвращен. Характеризация этих контрольных точек и их блокада моноклональными антителами привели к изменению в лечении метастатической меланомы (ММ) ингибиторами иммунных контрольных точек (Рис. 1). Антиген 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клетки 1 (PD-1) представляют 2 ингибиторные молекулы, экспрессируемые на активированные Т-лимфоциты, которые регулируют их рост, пролиферацию,  выживаемость и потенциально ставят под угрозу иммунитет меланомы.

Меланома. Мутации и таргетные препараты

Используемые сокращения:
APC: антигенпредставляющие клетки
CRR: полная скорость ответа
CTLA-4: цитотоксическая Т-лимфоцитная ассоциация
Антиген 4
IrAEs: побочные эффекты, связанные с иммунной системой
KA: кератоакантома
LDH: лактатдегидрогеназа
MAPK: митоген-активированная протеинкиназа
MHC: средства представления антигена
ММ: метастатическая меланома
ОС: общая выживаемость
PD-1: запрограммированная гибель клеток 1
PFS: выживаемость без прогрессирования
PI3K: фосфатидилинотитал-3-киназа
SCC: плоскоклеточная карцинома

ИММУННЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ ТОЧКИ И ИХ ИНГИБИРОВАНИЕ

Иммунный ответ при меланоме вырабатывается, когда антиген меланомы на главном комплексе гистосовместимости антигенпрезентирующих клеток (АПК) представляется рецепторам Т-лимфоцитов. Премированный антигеном Т-лимфоцит становится активированным путем сцепления его молекулы CD28 с костимулирующими молекулами CD80 и CD86, находящимися на АПК (Рис. 2). Получившийся в результате прочный синапс между Т-лимфоцитом и АПК приводит к пролиферации и выживаемости Т-лимфоцитов, что помогает уничтожить клетки  опухоли. Путь CTLA-4 регулирует эту реакцию через быструю экспрессию антигенов CTLA-4 на активированных необученных Т-лимфоцитах и Т-клетках памяти. На основании их сходства с костимулирующими молекулами на АПК, антигены CTLA-4 вытесняют молекулу CD28 от связывания и, таким образом, аннулируют противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

 

Ипилимумаб (Ервой) — антитело к CTLA-4

Ипилимумаб — человеческое моноклональное антитело типа IgG1, разработанное для ингибирования активности CTLA-4 и допускающее активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов (Рис. 3). Клинические испытания фазы 1 и 2 продемонстрировали противоопухолевую активность, приводящую к длительным реакциям у больных, включая пациентов с неблагоприятными характеристиками (подкласс меланомы M1c и повышенная лактатдегидрогеназа [ЛДГ]), а также показали аутоиммунные побочные эффекты. В крупном проспективном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании фазы 3 пациентам с неоперабельной меланомой III или IV стадии и  неудачным предыдущим лечением рандомизированно назначили в соотношении 3:1:1 ипилимумаб плюс gp100 (вакцина, полученная из меланосомного гликопротеина 100), один ипилимумаб или одну gp100 в дозировке 3 мг/кг веса каждые 3 недели для ≤4 режимов лечения. Результаты показали сходную среднюю выживаемость в 10 месяцев среди пациентов в группах, принимающих ипилимумаб, по сравнению с 6,4 месяцами у больных, получающих только gp100. Токсичность III/IV степени встречалась у 10%-15% пациентов, получающих ипилимумаб, и произошло 14 смертельных случаев, включая 7 смертельных случаев от аутоиммунных побочных эффектов. Общая выживаемость для ипилимумаба плюс gp100, одного ипилимумаба, и одной gp100 за 12 месяцев составила 43,6%, 45,6% и 25,3% соответственно; за 18 месяцев — 30,0%, 33,2% и 16,3 % соответственно; и за 2 года — 21,6%, 23,5% и 13,7% соответственно.

Действие Ервоя (ипилимумаба).

Пембролизумаб (Кейтруда) и Ниволумаб (Опдиво) — анти-PD-1 антитела

PD-1, как и CTLA-4, является рецептором иммунных контрольных точек, который регулирует другую точку в иммунном ответе и может быть найден на активированных эффекторных Т-лимфоцитах в опухолевой микросреде (Рис. 2). Эти 2 лиганда, PDL1 (B7H1) и PDL2 (B7DC), находятся в разнообразных клетках, включая АПК и опухолевые ткани. Это соединение приводит к подавлению иммунного ответа, который защищает организм от аутоиммунитета. Этот механизм может использоваться опухолями, чтобы расстроить противоопухолевый иммунитет и развить иммунную толерантность. Прерывание оси PD-1-PDL1/2 достигается вследствие образования моноклональных антител против рецептора PD-1 или PDL1, приводящего к блокаде ингибирования Т-лимфоцитов и активации иммунных ответов против меланомы. Пембролизумаб и Ниволумаб — 2 гуманизированных моноклональных антитела подтипов IgG4, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США,  для лечения неоперабельной болезни III или IV стадии.

Механизм действия Ниволумаба и Пембролизумаба

Ниволумаб (Опдиво)

Ниволумаб — полностью человеческое моноклональное антитело IgG4 против PD-1. Предварительное исследование  ниволумаба на больных с твердыми опухолями невосприимчивым к лечению продемонстрировало многообещающий профиль безопасности и признак противоопухолевой активности. Крупное исследование фазы 1 подкрепило эти данные, показав длительную объективную реакцию (28%) на ниволумаб.

Были проведены дальнейшие исследования ранее лечившихся больных с продвинутой стадией меланомы, которые не получали лечение антителами CTLA-4. Суммарная эффективность терапии в 30,8% была получена по всем дозам ниволумаба, со средней выживаемостью без прогрессирования (ВБП) 3,7 месяцев, средняя общая выживаемость (ОВ) — 16,8 месяцев, и ОВ — 62% и 43% за 1 и 2 года соответственно. Это привело к 2 крупным, рандомизированным, открытым клиническим испытаниям фазы 3. Одно исследование сравнивало ниволумаб с дакарбазином в BRAF (вирусный онкоген саркомы мышей v-RAF) опухоли дикого типа без лекарственной терапии; это исследование продемонстрировало более высокий уровень ОВ при лечении ниволумабом, чем при лечении дакарбазином (73% против 42%) за 1 год. Другие исследования показали схожую пользу независимо от статуса мутации BRAF. Также было отмечено повышение выживаемости, связанная с ниволумабом, независимо от статуса PDL1; при отрицательном PDL1, выживаемость была улучшена в группе ниволумаба по сравнению с группой дакарбазина.

Другое исследование сравнивало ниволумаб и химиотерапию на выбор исследователя на ранее проходивших лечение пациентах с ММ, которые прогрессировали после лечения ингибитором CTLA-4 или BRAF. Объективные реакции составили 31,7%  ингибитором CTLA-4 и 10,6% ингибитором BRAF, предлагая ипилимумаб  в качестве эффективного варианта лечения после прогрессии.

Пембролизумаб (Кейтруда)

Пембролизумаб (первоначально названный ламбролизумаб) является другим высокоселективным гуманизированным моноклональным антителом изотипа IgG4, который был разработан, чтобы блокировать рецептор PD-1, экспрессируемый на эффекторные активированные T лимфоциты. В исследовании фазы 1 пациентов с ММ, ранее невосприимчивых к другой иммунной терапии, такой как большой дозе интерлейкина 2, ипилимумаба, или ингибиторов BRAF, лечили пембролизумабом в дозировке 10 мг/кг каждые 2 недели. Средняя ВБП составила 7 месяцев, и средняя ОВ не была достигнута после 11 месяцев наблюдения.

Последующие исследования подтвердили эффективность пембролизумаба в крупных, рандомизированных исследованиях фазы  3 на пациентах, ранее не проходивших лечение, или которые ранее получали ипилимумаб. Однолетняя ОВ составила 67% (63% для получавших ипилимумаб и 71% для не получавших ипилимумаб); выживаемость за 2 года составила 50% (46% для получавших ипилимумаб и 53% для не получавших ипилимумаб). Пембролизумаб также сравнивался с ипилимумабом на больных с продвинутой стадией заболевания, у которых было не более 1 предшествующего системного лечения; пембролизумаб приводил к значительно большей ВБП и ОВ.

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ СОБЫТИЯ, ВТОРИЧНЫЕ К ИНГИБИРОВАНИЮ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

Распространенные побочные эффекты неспецифичны и включают усталость, диарею, высыпание и тошноту. Были отмечены неблагоприятные события, связанные  с иммунитетом (НСси), которые касаются разных систем организма, включая желудочно-кишечный тракт (колит, гепатит), кожу (дерматит), легкие (пневмонит), эндокринные железы (гипофизит, дисфункция щитовидной железы), нервную систему и глаза (Таблица 1). Обычно  самыми первыми проявляются дерматологические осложнения, иногда после первого введения, и НСси обычно появляются в течение первых 12 недель терапии с редкими случаями, которые наблюдаются несколько месяцев спустя после последней дозы терапии.

Хотя побочные эффекты обычно средней степени тяжести, НСси могут быть серьезными или опасными для жизни.

Поэтому обоснован клинический контроль и раннее вмешательство. Алгоритмы управления НСси включают временное или постоянное прекращение этих лекарств с возможным применением иммунодепрессивных средств, как правило, включая стероиды. Пациентам, невосприимчивым к лечению стероидами, могут потребоваться альтернативные иммунодепрессивные методы лечения. Обычно токсичность исчезает через 2-4 недели; однако эндокринопатии устраняются медленнее и могут быть постоянными. Сопутствующее использование вемурафениба с ипилимумабом привело к трансаминиту III степени. Кроме того, комбинация анти-CTLA-4 и анти-PD-1 у некоторых пациентов вызвала увеличенную токсичность III-IV степени, а один ниволумаб показал снижение токсичности по сравнению с комбинированной терапией и одним ипилимумабом. Наконец, сообщалось об аутоиммунном миокардите со скоротечным миокардитом, который может быть фатальным. Хотя миокардит встречается редко, истинный уровень распространенности неизвестен, и проводятся исследования для выявления предрасполагающих факторов.

Меланома. Побочные эффекты от лечения

КОМБИНИРОВАННОЕ ТОРМОЖЕНИЕ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК: ПРИНЦИП

Знание того, что блокада любого из 2 Т-лимфоцитов ингибиторных контрольных точек моноклональными антителами улучшили выживаемость  пациентов с ММ и что эти контрольные точки безызбыточны, привело к гипотезе, что дальнейшее улучшение выживаемости может быть достигнуто комбинированной блокадой. Проверенное в преклинических исследованиях, первое исследование фазы 1 скомбинировало (одновременно или последовательно) ипилимумаб и ниволумаб при неоперабельной меланоме III или IV стадии. Результаты подтвердили улучшение исхода после комбинированной блокады CTLA-4 и PD-1 по сравнению с блокадой иммунных контрольных точек, взятой в отдельности, но были отмечены более высокие уровни аутоиммунной токсичности. Объективные реакции были у 53% пациентов, полные реакции — почти у 20%. Аутоиммунные побочные эффекты III/IV степени были отмечены приблизительно у 53% пациентов. Большинство реакций, зарегистрированных во время исследования опухоли (12 недель), были существенными (<80% уменьшение массы опухоли) и продолжались даже после прекращения лечения. Связанная с лечением токсичность привела к прекращению лечения у 21% пациентов.

Для одновременного назначения ипилимумаб дозировался 3 мг/кг и ниволумаб 1 мг/кг; после распознавания симптомов токсичность контролировалась быстрым вмешательством стероидами.

Впоследствии 2 крупных рандомизированных клинических исследования, сравнивающих комбинированную блокаду иммунных контрольных точек против только ипилимумаба, или только ниволумаба, подтвердили результаты исследований фазы 1, и показали, что клинические реакции возникали независимо от серологического статуса экспрессии лиганда ЛДГ и PD-1. На основе этих данных Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило комбинированное использование ипилимумаба и ниволумаба для лечения меланомы стадии IV. Недавние комбинации ипилимумаба и ниволумаба у больных с нелеченой ММ показали улучшение выживаемости по сравнению с одним только ипилимумабом независимо от статуса BRAF.

ТАРГЕТНАЯ (ЦЕЛЕВАЯ) ТЕРАПИЯ

Были обнаружены генетические компоненты многочисленных клеточных сигнальных путей, важных для поддержания клеточного гомеостаза, контролируя ключевые клеточные функции роста, пролиферации, и некроза клеток апоптозом. Мутации белок-кодирующих генов таких путей способствуют онкогенезу, давая бесконтрольную клеточную передачу сигналов для роста и пролиферации. Целевая терапия включает контроль роста опухоли маленькими молекулами, разработанными для блокировки аберрантных белков этих сигнальных путей.

Передача сигналов RAS регулирует рост клеток, выживаемость и инвазию через сигнальные потоки RAS/митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и RAS-фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Самая изученная онкогенная мутация при меланоме — BRAF, которая кодирует серин/треонин протеинкиназу, которая действует в MAPK пути RAS-RAF-MEK-ERK. Передача сигналов MAPK включает активацию RAS ГТФазы, которая позволяет RAS связывать и активизировать RAF сложной последовательностью событий. Сигнальный каскад заканчивается фосфорилированием MEK и активированием ERK1 и ERK2 MAPKs, которые затем перемещаются к ядру и регулируют транскрипционные факторы.

Следовательно, пролиферация клеток вызывается паттернами генной экспрессии, вызванными регулируемой экспрессией ядерных транскрипционных факторов. Онкогенный RAS активизирует сигнальный путь MAPK и PI3K-AKT, который приводит к активации AKT и его нисходящих целей. Хотя оба пути вызывают пролиферацию клеток, диссеминацию и выживаемость, сигнальный путь PI3K-AKT также вызывает анаболизм; путь RAS-RAF-MEK-ERK более активен в пролиферации и инвазии.

Мутации BRAF встречаются в более чем 50% случаев меланомы с наиболее распространенными мутациями, приводящими к замене глютаминовой кислоты валином на аминокислоту с положением 600 (p. V600E). Хотя BRAF дикого типа, как правило, активизируется KRAS, мутация p.V600E дает BRAF нерегулируемую активность киназы, приводящая к значительной активации MEK, которая управляет вызывающей рост внеклеточной регулируемой сигналом киназой (ERK). Кроме того, активизированные мутации BRAF часто находятся в приобретенных и диспластических меланоцитарных невусах.

Активация BRAF приводит к развитию невуса посредством процесса, известного как онкоген-индуцированное старение. Однако эти невусы не подвергаются злокачественной трансформации, потому что остановка клеточного цикла вызывается посредством экспрессии ключевого ингибитора циклинзависимой киназы p16INK4A. Точно так же, одна только мутация BRAF не вызывает меланому; дополнительные генетические изменения BRAF-мутирующих клеток обязаны выявлять полностью злокачественный фенотип.

Мутация V600E — не классическое изменение ультрафиолетового диапазона излучений B и обычно встречается в опухолях, возникающих в областях, периодически подвергаемых воздействию солнца, а не постоянно подверженной солнечному облучению или вообще не подверженной воздействию коже (акральная меланома или меланома слизистой оболочки). Это говорит о том, что мутации BRAF вызывают сложные генетические взаимодействия, а не физические или химические механизмы, и, что большинство мутаций BRAF смертельны, если только не существует правильная генетическая и биохимическая среда, способствующая выживаемости клеток и пролиферации.

Изменения протоонкогена KIT были обнаружены в акральной, слизистой и кожной меланоме. Как и гастроинтестинальные стромальные опухоли, опухоли с мутациями KIT также были предназначены для лечения при меланоме. В исследовании фазы 2 были набраны пациенты с ММ с мутацией KIT и их лечили иматинибом, ингибитором тирозинкиназы. Результаты показали клиническую реакцию в подмножестве пациентов с общим длительным быстродействием 16%, среднее время прогрессирования 12 недель, и средняя ОВ 46,3 недель. Однако другие исследования не показали клиническую пользу ингибирования KIT.

Тем не менее, дальнейшее исследование обнаружило, что пациенты с амплификацией KIT без мутации получили меньше пользы от лечения иматинибом, чем пациенты с мутациями KIT. Было также отмечено, что мутации KIT были обнаружены в 11 и 13 экзонах. Учитывая различия в реакциях на лечение среди людей с меланомой с мутациями и амплификацией KIT и людей с гастроинтестинальными стромальными опухолями с мутациями KIT, рассматривается вариабельность биологии KIT. Несмотря на длительные реакции, наблюдаемые у этих пациентов, прогрессирование болезни для большинства из них неизбежно.

Нилотиниб, другой ингибитор тирозинкиназы, был изучен как метод лечения второй линии после прогрессирования болезни при иматинибе. В определенном подмножестве пациентов могла бы получиться клиническая польза; однако, требуются дальнейшие исследования.

Ингибиторы BRAF: монотерапии

Мутация BRAF определяется как наиболее распространенный мутирующий ген при меланоме, который начал эру терапии, направленной на выявление этой мутации. Вемурафениб и дабрафениб — 2 основных используемых ингибитора BRAF, которые продемонстрировали существенную противоопухолевую активность у больных с прогрессирующим заболеванием, экспрессирующим мутацию BRAF в испытаниях фазы 3.

Зелбораф (вемурафениб).

Вемурафениб — мощный ингибитор киназы мутирующей молекулы BRAF, который нацеливает свои противоопухолевые эффекты на клетки, показывающие мутацию BRAFV600E, а не на BRAF дикого типа. Фаза 3  исследования BRIM-3  оценила ОВ и ВБП у больных с неоперабельной меланомой IIIC или IV стадии с мутацией BRAFV600E; эти пациенты рандомизированно получали или вемурафениб, или дакарбазин. Из этих 675 пациентов, у 598 была мутация BRAFV600E. При среднем последующем наблюдении (12,5 месяцев для пациентов, которых лечили вемурафенибом и 9,5 месяцев для тех, которых лечили дакарбазином), средняя ОВ была дольше у пациентов на вемурафенибе (13,6 месяцев), чем у пациентов на дакарбазине (9,7 месяцев). Кроме того, средняя ВБП была также значительно длиннее в группе вемурафениба (6,9 месяцев), чем в группе дакарбазина (1,6 месяца). Для пациентов с BRAFV600K (57 из 675), средняя ОВ и средняя ВБП для больных на вемурафенибе составили 14,5 месяцев и 5,9 месяцев соответственно, а средняя ОВ и средняя ВБП для пациентов на дакарбазине составили 7,6 месяцев и 1,7 месяца соответственно. Эти результаты выдвигают на первый план эффективность вемурафениба у больных меланомой с мутациями BRAF.

При этом лечении были отмечены важные неблагоприятные события и токсичность. Наиболее распространенными были плоскоклеточная сквамозная карцинома кожи (ПКК) и кератоакантома (КА), повышенное функционирование печени, высыпание и артралгия. Неблагоприятные события IV или более степени наблюдались у 29 (8%) пациентов в группе вемурафениба, и лечение было прекращено из-за неблагоприятных событий у 24 (7%) пациентов из этой группы.

Молекулярные исследования предполагают, что ингибирование BRAF приводит к парадоксальной активации пути MAPK в клетках BRAF дикого типа кожного эпителия таким образом, что обходит BRAF, это может объяснить возникновение кожных неблагоприятных событий.

Тафинлар (дабрафениб).

Дабрафениб, другой ингибитор BRAF, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для пациентов с положительно прогрессирующей меланомой V600E. В открытом исследовании фазы 3 250 пациентам со стадией IV или неоперабельной ММ стадии III, показывающим мутацию BRAFV600E, были рандомизированно назначены или дабрафениб или дакарбазин, и далее оценивалась их ВБП. Группа, которая лечилась дабрафенибом, показала значительно повышенную ВБП по сравнению с группой дакарбазина (5,1 месяцев против 2,7 месяцев соответственно).

Пятьдесят три процента пациентов, получающих дабрафениб, испытывали неблагоприятные события II или более степени. Они были в основном кожными (гиперкератоз, папилломы, ладонно-подошвенная эритродизэстезия), но также  включали гипертермию, усталость, головную боль и артралгию.

Ингибиторы MEK

Активизированный BRAF фосфорилирует и активизирует нижерасположенные MEK 1/2 белки, приводя к увеличенной фосфориляции ERK1 и ERK2 MAPKs и транскрипции генов, ответственных за клеточный рост и пролиферацию.

Мекинист (траметиниб).

Применяемый перорально траметиниб выборочно ингибирует MEK1 и MEK2. Изначально препарат был перспективным для мутаций BRAFV600E, пересаженных в мышей и в испытаниях фазы 1 и 2, которые показали регресс опухоли и стабилизацию болезни у больных меланомой с мутациями BRAF. Испытание фазы 3 состояло из пациентов с ММ с мутациями BRAFV600E или BRAFV600K, получавших в отношение 2:1 траметиниб перорально или химиотерапию внутривенно, состоящую из дакарбазина или паклитаксела. Для группы траметиниба средняя ВБП составила 4,8 месяца, а для группы химиотерапии — 1,5 месяца. За 6 месяцев ОВ составила 81% в группе траметиниба и 67% в группе химиотерапии.

Наиболее распространенные неблагоприятные события, отмеченные в группе траметиниба, включали кожную сыпь, диарею, периферический отек, усталость и угревую сыпь. Кроме того, наблюдались сниженная фракция выброса или желудочковая дисфункция и медикаментозные кардиальные события III степени. Сообщилось о глазных событиях (расплывчатое зрение и обратимая хориоретинопатия). В отличие от ингибиторов BRAF, не было кожной токсичности, такой как ПКК или гиперпролиферативных поражений кожи.

Биниметиниб (в разработке).

Биниметиниб (MEK162) — отборный, не конкурентный АТФ аллостерический ингибитор MEK1 и MEK2. Преклинические исследования показали, что он ингибировал рост NRAS-мутированной и BRAFV600E-мутированной меланомы в моделях in vitro и in vivo. Мутации NRAS связаны с более толстыми первичными опухолями, опухолями у пожилых людей, и меланомами кожи, хронически подвергнутой воздействию солнца. Кроме того, мутация NRAS связана с агрессивной болезнью с увеличением случаев метастазирования в головной мозг. В нерандомизированном, открытом исследовании фазы 2, 71 пациенту с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической меланомой  кожи стадии IIIB-IV с мутациями NRAS или BRAFV600 давали сорок пять миллиграммов MEK162 два раза в день, чтобы определить объективную реакцию и ВБП. Результаты показали, что у 8 из 41 случая с мутацией BRAF и у 6 из 30 пациентов с мутацией NRAS была частичная реакция при 3-месячном последующем наблюдении.

Наиболее распространенными неблагоприятными событиями были периферический отек, желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота), симптомы, связанные с кожей (высыпание, угревая сыпь, зуд) и увеличенные концентрации креатининфосфокиназы крови. В целом 15 пациентов прекратили лечение из-за неблагоприятных событий. Биниметиниб остается многообещающей целевой терапией, особенно для пациентов с мутацией NRAS.

Селуметиниб (в разработке).

Селуметиниб, другой ингибитор MEK, изучался в рандомизированном открытом исследовании фазы 2, которое оценивало 200 пациентов с неоперабельной меланомой III и IV стадии. Пациентам рандомизированно назначили  лечение селуметинибом перорально (100 мг) или темозоломибом перорально (200 мг/м²/в день в течение 5 дней). Результаты не показали значительной разницы в ВБП, делая селуметиниб менее перспективной монотерапией. В другом исследовании, селуметиниб в комбинации с дакарбазином, улучшил ВБП, но не ОВ. В другом комбинаторном испытании с доцетакселом селуметиниб показал увеличенное объективное быстродействие, но не показал значительную разницу в заболевании без прогрессирования или ОВ.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ТЕРАПИИ

Ингибиторы BRAF в комбинации с ингибиторами MEK

Хотя у ингибиторов BRAF высокие показатели контроля заболевания, неудачи лечения после монотерапии ингибиторами BRAF очень распространены. У большинства пациентов развивается прогрессирование опухоли в течение 6-7 месяцев (.

Устойчивость развития опухоли к терапии ингибиторами BRAF — главная причина несостоятельности лечения и она многофакторная. Недавние данные показывают, что приблизительно две трети случаев вызываются реактивацией онкогенной передачи сигналов через путь MAPK и остаток MAPK-независимого пути. Поскольку MEK расположен ниже BRAF, одновременная блокада и BRAF и MEK могла бы уменьшить возможность устойчивости к лечению. Недавние испытания изучили воздействие многоцелевого подхода для борьбы с приобретенной устойчивостью.

Вемурафениб в комбинации с кобиметинибом

В рандомизированном исследовании фазы 3 495 пациентов с ранее нелеченой, неоперабельный, местнораспространенной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAFV600 лечили и вемурафенибом (960 мг два раза в день) и кобиметинибом (60 мг один раз ежедневно в течение 21 дня, с перерывом в 7 дней) или вемурафенибом и плацебо (контрольная группа), чтобы оценить ВБП. Результаты показали среднюю ВБП 9,9 месяцев для группы комбинированной терапии против 6,2 месяцев для контрольной группы. Законченная или частичная реакция составляла 68% в комбинаторной группе против 45% в контрольной группе. Обновленный анализ данных о ВБП и реакции показал, что средняя ОВ составила 22,3 месяца для комбинаторной группы против 17,4 месяцев для контрольной группы. Средняя ВБП составила 12,3 месяцев против 7,2 месяцев в комбинаторной и контрольных группах соответственно.

Токсичность комбинированного лечения ингибиторами BRAF и MEK включала более высокий уровень центральной серозной ретинопатии, желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота), фоточувствительность, повышенные уровни аминотрансферазы, и увеличение креатининкиназы (в противоположность контрольной группе). Однако КА, ПКК кожи, облысение и артралгия были менее частыми в комбинаторной группе по сравнению с контрольной. Лечение было прекращено из-за неблагоприятных событий у 13% пациентов в комбинаторной группе и 12% в контрольной группе.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом

Было проведено два испытания фазы 3, чтобы оценить эффективность и безопасность дабрафениба, используемого в комбинации с траметинибом. В 1 исследовании 423 ранее нелеченым пациентам с ММ с мутацией BRAFV600E и BRAFV600K было назначено либо дабрафениб плюс траметиниб, либо дабрафениб плюс плацебо (контрольная группа). Средняя выживаемость составила 25,1 месяцев для группы комбинированной терапии и 18,7 месяцев для контрольной группы. ОВ за 1 и 2 года составила 74 % и 51% для комбинаторной группы, в противоположность 68% и 42% соответственно для контрольной группы.

У 87% пациентов в комбинаторной группе наблюдались неблагоприятные события по сравнению с 90% пациентов в контрольной группе, среди которых наиболее распространенными были гипертермия, озноб, усталость, высыпание и тошнота. В комбинаторной группе меньшее количество пациентов испытывали ПКК, гиперкератоз, папиллому кожи и облысение, чем в контрольной группе. Однако прекращение лечения было чаще в комбинаторной группе, чем в контрольной группе (11% против 7%), главным образом из-за гипертермии и озноба.

Другое клиническое испытание фазы 3 рассматривало пациентов с ММ с мутацией BRAFV600, которые получали дабрафениб плюс траметиниб или только вемурафениб. За 12 месяцев уровень ОВ в комбинаторной группе составил 72% против 65% в контрольной группе, принимающей только вемурафениб. Средняя ВБП составила 11,4 месяцев в комбинаторной группе против 7,3 месяцев в контрольной группе.

Неблагоприятные события в комбинаторной группе включали гипертермию, тошноту, диарею, озноб, усталость, головную боль и рвоту. Только у 1% пациентов в комбинаторной группе наблюдались ПКК и КА по сравнению с 18% контрольной группы.

Суммируя вышесказанное, комбинаторное ингибирование BRAF и MEK у пациентов с ММ с мутациями BRAF задерживает развитие устойчивости, отражаемой в повышении ВБП и ОВ по сравнению с только одним ингибитором BRAF (Таблица 2). Ингибирование MEK также уменьшает уровень кожных побочных эффектов, таких как ПКК и КА, которые обычно беспокоят больных при монотерапии BRAF ингибиторами, в то время как у больных, получающих комбинированную терапию дабрафениба и траметиниба, отмечается  более высокая заболеваемость лихорадкой.

Эффективность терапии меланомы

РЕШЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА С НЕОПЕРАБЕЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ III ИЛИ IV СТАДИИ

Увеличиваются варианты лечения для пациентов с неоперабельной меланомой III или IV стадии (Рис. 4). Чтобы определить наилучший вариант лечения требуется рассмотреть многие определенные факторы. Эти факторы включают отсутствие лекарственной терапии, предыдущее использование иммунной терапии в качестве адъювантной, места метастазирования, темп роста опухоли, масса опухоли, сопутствующие патологии, включая аутоиммунные болезни и их осложнения, общесоматический статус, возраст, серологические уровни ЛДГ и статус опухоли PDL1.

Лечение меланомы 2017

Стратегии лечения, основанные на иммунитете, во главе с иммунной блокадой контрольных точек (анти-PD-1 и анти-CTLA-4), являются главным выбором лечения из-за длительности их реакций и потенциала долгосрочной выживаемости, но следует рассматривать и потенциальные аутоиммунные побочные эффекты. Либо только один препарат, либо комбинированные методы лечения ингибиторами контрольных точек одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и включают 2 препарата блокады анти-PD-1 (пембролизумаб или ниволумаб), препарат, блокирующий анти-CTLA-4 (ипилимумаб), и комбинацию анти-CTLA-4 и анти-PD-1 (ипилимумаб плюс ниволумаб).

У одного анти-PD-1 препарата превосходный терапевтический индекс по сравнению с лечением одним анти-CTLA-4 препаратом, но его нужно применять в течение более длительного времени по сравнению с относительно более короткой продолжительностью анти-CTLA-4 лечения. Как правило, анти-PD-1 препараты предпочитают анти-CTLA-4 препаратам.

Хотя комбинированная блокада контрольных точек обычно приводит к более высоким и длительным реакциям, тяжелая токсичность может ограничить ее использование у больных из-за опасности токсичности или скрытых сопутствующих патологий (Рис. 4). Потенциальная серьезность токсичности требует опытных провайдеров. Эта стратегия также не подходит пациентам, чьи соответствие и надежность возникновения аутоиммунных побочных эффектов могут быть ухудшены социальными и личными факторами, пожилым пациентам с ограниченными социальными ресурсами, пациентам с тяжелыми сопутствующими патологиями, и пациентам с активными аутоиммунными болезнями, которые могут подвергнуться более высокому риску плохих результатов от аутоиммунной токсичности.

У анти-PD-1 препаратов более высокое быстродействие и более низкий уровень аутоиммунной токсичности по сравнению с анти-CTLA-4 препаратом. Пациенты с нормальной ЛДГ, отсутствием лекарственной терапии, и PDL1-экспрессируемой меланомой показали высокую скорость реакции, сходную с комбинированным лечением анти-CTLA-4 и анти-PD-1 без тяжелой токсичности. Комбинированное лечение может превосходить лечение одним ингибитором контрольных точек, если у пациента наблюдается быстрый рост опухоли, повышенная ЛДГ, высокая опухолевая масса и PDL1-неэкспрессируемая опухоль.

Нацеливание на путь MAPK через комбинирование ингибирование BRAF и MEK возможно у больных с BRAF мутированными опухолями. Таргетная терапия обеспечивает быстрое начало реакции и эффективность в пропорции больных меланомой с мутацией BRAF. Это лечение может быть предпочтительным как лечение первой линии, если быстрый рост опухоли требует быстрой реакции для стабилизирования состояния пациента, или если пациент не безопасный кандидат для терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Непрерывное использование этого лечения важно, чтобы предотвратить приобретенную устойчивость к лекарству и обеспечить контроль опухоли. Недостатки включают побочные эффекты, которые время от времени достаточно тяжелы и требуют сокращения дозы или прекращения лечения.

Необходимо уделять особое внимание, чтобы избежать лекарственного взаимодействия с системой цитохрома P450, которая может уменьшить эффективность или увеличить токсичность. Недавнее исследование предположило, что потенциально длительную выживаемость можно отметить при таргетной терапии у больных с благоприятными особенностями опухоли, такими как низкая опухолевая масса, немного мест и небольшое количество метастазов, и низкие уровни ЛДГ в сыворотке.

То, как упорядочить лечение больных меланомой с мутацией BRAF, менее ясно и требуется больше исследований. Имеющиеся данные предполагают, что предыдущие иммунные терапии не оказывают негативного воздействия на последующее таргетное лечение. Не ясно, есть ли отрицательный эффект от обратного порядка лечения; некоторые данные свидетельствуют, что реакция на иммунную терапию недостаточна, если следует за несостоятельностью таргетной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение, основанное на иммунитете и таргетной терапии ММ показывает многообещающие результаты. Все еще существуют проблемы из-за токсичности, которая может ограничить варианты лечения в некоторых подгруппах пациентов. В то время как длительные ремиссии более вероятны с иммунными методами лечения, комбинированная блокада BRAF и MEK может замедлить развитие устойчивости и улучшить результаты терапии.

**************************************

Оригинал находится тут: http://www.jaad.org/article/S0190-9622(17)31659-6/abstract

**************************************

И немного личных выводов.

Помимо препаратов, указанных в статье, для лечения меланомы можно применять Имлигик (Imlygic или T-VEC) , а так же химиотерапию — обратите внимание, что на рисунке №4 химиотерапия указана как последняя линия. Да, эффективность химии стремится к 0, но она МОЖЕТ на какое-то время притормозить развитие заболевания.

Так же, на сегодняшний день в виде КИ доступны отечественные препараты BCD-100 (аналог/дженерик Кейтруды/Опдиво) и BCD-145 (аналог/дженерик Ервоя)

И еще в статье не упомянули про Энкорафениб (еще один новый BRAF-ингибитор, который в данный момент доступен в виде КИ) и Атезолизумаб (Тецентрик), который пытается повторить подвиг Кейтруды и Опдиво.

ВСЁ — никаких других лекарств для лечения меланомы в природе не существует (по состоянию на август 2017).

Разнообразные вакцины, прибалтийские «вирусы» , БАДЫ и остальные методы вытягивания денег из населения, не имеют ничего общего с лечением данного заболевания (да и любого другого вида онкологии).

Сие утверждение не относится к НОВЫМ препаратам (т.к. еще никто не знает — будут они действовать, или нет), которые вы можете получить бесплатно в рамках клинических исследований

Почему я опять делаю акцент на том, что ничем другим меланома не лечится и если вы где-то услышали/прочитали о счастливом выздоровлении после приема «лопухов», то это 100% вранье?

Приведу пример с меланомой не связанный, но попавшийся мне на глаза пару дней назад. Дело в том, что периодически обнаруживаю ссылки на свой сайт, расположенные на сторонних ресурсах и благодаря статистике «liveinternet» имею возможность посмотреть, кто же там «балуется». Часто ссылаются на статью Немного о мошенниках, онкологии и идиотизме, которую я уже сто лет не обновлял, но видимо актуальность она не теряет 🙂 Ну и вот вам очередной пример «контекста» (я не знаю о чем повествует статья, к которой написаны комментарии, но это и не важно).

http://m.mirtesen.ru/groups/30355987540/blog/43863041970

Очень показательно, очень познавательно. Хочу обратить ваше внимание на первый каммент и, соответственно, на дальнейшее развитие событий:

Рак и мракобесиет.е. женщина даже на секунду не предполагает, что от рака ее спасли ХИРУРГ и ХИМИОТЕРАПЕВТ!  Нет, операция и химия проходят как неизбежное, но совершенно бесцельное зло 🙂 А вот условные «лопухи», по ее мнению, это то, что надо.

Это просто поразительно и умом сие понять невозможно, тем более, что в отличии от этой гражданки Доктор с «Сургитроном», или комерс с БАДами , которая сознательно, рекламирует какое-то дерьмо, Лариса, судя по всему, искренне верит в то, что пишет.

А больше всего меня прям убивают комментарии людей, которые рассказывая как они пьют «водку с маслом», утверждают что МЫ БУДЕМ БОРОТЬСЯ! Это не борьба — это идиотизм (при том чистой воды).

Борьба это вот: http://www.vladlive.com/vse/melanoma-propaganda/vsego-to-100-rublej/

Борьба — это, предварительно перелопатив гору материала, найти в себе силы для «давления» на государство, на конкретных врачей, которое (которые) не хотят/не могут назначить/выдать вам те препараты, которые могли бы помочь.

Борьба — это значит переступить через себя (а удается это ДАЛЕКО не всем) и начать просить деньги на те лекарства, которые так и не удалось выбить/получить, отмахиваясь от плевков и советов разнообразных «активистов».

Вот это борьба за жизнь.

Теперь совсем все. Не болейте!

Материал подготовлен при участии пользователя сети по имени Вероника, за что ей в очередной раз выносится мегаблагодарность 🙂

Тут будут соц сети пропавшие при обновлении (косяк)

9 комментариев

  1. Здравствуйте, очень интересно Ваше мнение об » Natali Lab 1970 LP» и лаборатории инновационных биомедицинских технологий limbt.com, а также о книге Шмелева «Профилактика и цитокинотерапия онкологических заболеваний».
    И простите ещё вопрос, Вы считаете, что диета Бадвиг и метод Сельдюгаева ерунда?

    1. Елена, а зачем Вам мое мнение 🙂 Кто я такой? Написать конечно могу, но толку то 🙂

      Шмелев — это который «Рефнот» изобрел? Написать можно что угодно, но по факту — Рефнот если и обладает хоть какой-то эффективностью, то настолько минимальной, что даже говорить об этом не стоит. Описывалось уже сто раз.
      Никакие диеты не помогут вам вылечить рак. Диета может быть назначена вам врачом в некоем конкретном случае для того, чтобы, допустим, легче перенести хирургическое вмешательство (не употреблять острого, грубого и т.д.), легче перенести ту же химию, но не более того.
      Про Сельдюгаева первый раз услышал, но если человек предлагает лечить рак Полиоксидонием, то уже стоит о его вменяемости порассуждать.

      Елена, в интернете вы найдете сотни «способов» лечения рака, основанных на том, что «химиотерапия это зло + все врачи продажные + фармкомпании изобретают дорогущие лекарства, которые не лечат (чтобы из вас деньги сосать) И ТОЛЬКО Я ЗНАЮ КАК». Выбирайте любого. Вон, на ютубе, тысячи роликов… чтобы всю эту галиматью изучить, жизни не хватит.

      «Natali» — это израильский посредник. Всё. Больше про них мне ничего не известно. Имеют ли тесты эти, которые активно продвигаются, хоть какую-то пользу? Понятия не имею. Для оценки нужно быть каким-нибудь «молекулярным биологом», как минимум. Меня тут смущает связка «Греция и уникальная мегатехнология» (ведь тест как-бэээ в Греции создан). Если вас это не смущает, то вперед :). Только я бы, предварительно, хоть маленько поизучал статистику опубликованную в серьезных западных медицинсикх изданиях (я уверен, что вы найдете множество упоминаний). Мне это очень напоминает Латвию с их «Ригвиром».

      ЛИМБТ. Елена, в 2011г, когда я заболел и начал вопросом лечения меланомы интересоваться, это был один из первых сайтов , который я посетил. С того момента ничего не изменилось: как не было никаких серьезных публикаций, так и нет, кроме того, что сайт регулярно пополняется «разоблачениями» очередного западного препарата , который прошел все фазы КИ и рекомендован к применению FDA.
      В нашей стране регулярно проводятся съезды онкологов (такие как «Белые ночи», к примеру). Позвоните в ЛИМБТ и спросите: как часто вы там выступаете с докладами и где это можно посмотреть.

      Еще раз повторюсь: на этой странице собраны все препараты, которые, на доказанном уровне, лечат меланому на сегодняшний день (и если я что-то забыл, то обязательно включу). Все остальное , почерпнутое из интернетов, вы можете применять только на свой страх и риск, и никто вам никакой достоверной статистики не даст.

      1. В одном из постов блога уже шла речь о «Natali» и греко-кипрской конторе,которая «самая-самая» … ВОТ КАКОЙ ПОСТ НЕ ВСПОМНЮ. Я там достаточно полно ответил на вопрос Елены. Не советую ПРИБЛИЖАТЬСЯ,даже если кому то не жалко потратить «лишние» деньги.

  2. Я так поняла, что при комбинированной терапии ( вемурафениб+кобиметиниб; вемурафениб+траметиниб; траметиниб+ дабрафениб) наиболее эффективно последнее сочетание?
    А спрашиваю Ваше мнение, т.к. хоть Вы и не врач, но перелопатили множество информации, имеете опыт лечения, ведёте этот сайт, плюс активно участвуете в обсуждениях на других сайтах и форумах, посвященных этому заболеванию.

  3. С учётом расхождения во мнениях по многим вопросам между дерматологами, онкологами и хирургами(не только пластика) ,предпочтительнее брать за основу мнение онколога или онкохирурга. По сути статья является вторичной и просто перепечаткой данных ASCO и пр. Кроме того забыли про микронестабильность …Ещё один момент,ранние стадии — смазано,поскольку не упоминается биопсия контрольных лимфоузлов. Похоже америкосы экономить начинают. Подождём выхода очередного ежегодника ASCO.

  4. Да ,ещё момент, Зельбораф. При осложнении в виде плоско-клеточной карциномы(вариант карциномы,поражающей верхние слои эпителия кожи,не надо паниковать. Это хорошо лечется и как правило не может привести к летальному исходу. Но тут нужен хороший специалист,который сможет подобрать правильное сочетание. Нельзя останавливать борьбу с меланомой. Значит нужен переход на другое средство,но при этом не должно быть перекрёстного воздействия(меланома+карцинома). В блоге есть статья о перекрестном воздействии лек. средств.Ищите в блоге. Кератома или кератоакантома требуют постоянного контроля,поскольку приопределённых условиях может произойти перерождение в злокачественную форму , хотя первоначально это всего лишь результат старения организма или воздействия неблагоприятных факторов,но не вызывающих онкологическое заболевание. Удалять не рекомендуется без излишней надобности и тем более лазером и т.п. Только срез(биопсия) и после гистологического исслед. и паталогии(если надо), полное удаление скальпелем. Красиво — не красиво,главное ЖИВЫ! У меня этого добра порядка 8-10(одну убрали давно).

  5. меланома вообще очень неплохо давится иммунотерапией — полиоксидонием например, также меланома подавляется препаратами селена — это еще немцы в концлагерях на евреях проверили.
    а если совместить иммунотерапию с магнитотрубороном то эффект очень положительный.

    1. Опубликовано только в целях «как не надо делать». Вы всю эту бредятину откуда взяли, в частности про Полиоксидоний? Это в Казахстане так меланому лечат?

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *