Ервой+Опдиво. Неоадъювантная терапия меланомы и содержимое кишечника II

Немного новостей.

I. Москва. В декабре 2017, Минздрав расширил показания для применения Опдиво (ниволумаба). Помимо меланомы там теперь есть плоскоклеточный рак головы и шеи, лимфома Ходжкина и рак мочевого пузыря, НО, нас больше интересует то, что теперь речь идет об одобрении комбинации

Ервой (ипилимумаб) + Опдиво.

О как.

Дело в том, что в рекомендациях по лечению меланомы от 2016г этой комбинации нет, а обновляться они, судя по всему, будут только в 2019г (ну, написано там — раз в три года).

Правда каких-то официальных документов я пока не нашел, и могу лишь сослаться на вот: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2018/01/15/

за инфу спасибо чудесной девушке по имени Юля.

II. Чикаго. 5 января 2018 г. сотрудники Чикагского Медицинского Университета опубликовали в журнале Science статью (результаты исследований своих), которая является продолжением , ну как мне видится, вот этого прошлогоднего материала: Меланома, ANTI PD-1 и содержимое кишечника , т.е. тема реально развивается.

Некоторые типы бактерий кишечника могут повышать эффективность иммунотерапии при лечении меланомы

Специфические бактериальные штаммы в кишечнике могут способствовать эффективности иммунотерапии в лечении меланомы, вещают исследователи из Чикагского Медицинского Университета.

Не смотря на доказанную пользу Опдиво (ниволумаба) и Кейтруды (пембролизумаба) по стимуляции иммунной системы, только лишь 35 процентов пациентов ощущают действительную пользу от этой процедуры (я в этих процентах уже давно запутался, если честно прим Дядя Вадик). Ученые из Чикаго выдвинули предположение о том, что это может быть связано со специфическими бактериями в кишечнике. Их изыскания показали, что штаммы бактерий в кишечнике могут улучшить положение пациента, подвергнутого иммунотерапии. В частности, пациенты,у которых наблюдался полный ответ на лечение, имели более высокую концентрацию бактерий Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens и Enterococcus faecium в организме, в отличие от тех, на кого препараты не подействовали. Наличие этих специфических бактерий в кишечнике, по-видимому, усиливает инфильтрацию Т-клеток в микроокружение опухоли и увеличивает смертность  раковых клеток от Т-клеток, увеличивая вероятность сильного и долговременного ответа.

Сильная корреляция между конкретными кишечными бактериями и клиническим ответом на иммунотерапию против PD-1 предполагает «причинное отношение»». Эти исследования подтверждают эксперементы 2015 года, в которых выявлялась способность бактерий кишечника повлиять на результаты иммунотерапии рака у мышей. «Изначально мы считали, что микробиома является второстепенным компонентом лечения», — сказал некий Томас Гаевский, но теперь видим, что специфические бактерии явно способствуют улучшению противоопухолевого иммунитета у пациентов, т.е. микробиома кишечника имеет более глубокий эффект, чем мы предполагали ранее.

Термин «микробиома» относится к набору микроорганизмов, обитающих в определённой среде организма, в нашем случае, в кишечнике.  Последнее исследование проводилось на 42-ух пациентах с меланомой. 38 пациентов получили лечение анти PD-1 (Опдиво и Кейтруда), а 4 человека получили аналогичную терапию Ервоем.

Изучая образцы стула, полученные до начала лечения, исследователи заострили внимание на восьми бактериях, которые чаще всего выявлялись у людей с хорошим результатом терапии, и на двух, с менее положительным результатом. Все пациенты с более высоким количеством «полезных» бактерий показали уменьшение размера раковой опухоли.

В следующем эксперименте исследователи собрали образцы кала у трёх пациентов с положительным результатом лечения и у трёх, с негативным. Затем бактерии полученные от пациентов людей, переносились в кишечник к здоровым мышам. Через две недели им так же имплантировали клетки меланомы.

Результаты показали, что у двух из трёх мышей с положительными бактериями наблюдаются медленно растущие опухоли, а с негативным — быстрорастущие. В целом, результаты исследований показывают важность микробной поддержки противоопухолевых реакций организма.

«Результаты наших исследований свидетельствуют о том,что микробы могут оказывать механическое воздействие на иммунитет у больного» — говорят исследователи.

«Последующие исследования будут включать в себя тестирование пробиотиков иммунотерапии» — сказал Гаевски, добавив, что планирует запустить клиническое исследование с бифидобактериями в этом году.

Оригинал: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/uocm-smi010318.php  + еще пара ресурсов

III Хьюстон. Январь 2018. Медицинский народ конкретно офигевает от результатов неоадъювантной терапии. Пишут про увеличение безрецидивного периода в 6 раз по сравнению только с хирургией. Данные опубликованы в The Lancet Oncology и доступны только за бабло (я проверял), по этому читаем не оригинал, а «фантазии на тему»

Неоадъювантная  терапия BRAF — ингибиторами увеличивает безрецидивный период меланомы III стадии высокого риска

На сегодняшний день пятилетняя выживаемость пациентов с III стадией меланомы колеблется около 50% (в зависимости от разнообразных «тонкостей», я думаю, таких как: размер мтс, количество пораженных л/у, наличия «прорыва капсулы» и т.д. прим Дядя Вадик)

Исследование  показало доказательство иммунного ответа при успешном лечении ингибиторами BRAF, хотя эти препараты не являются явно иммунотерапией.

КИ проводилось на 84 пациентах со стадией III меланомы. Одной группе сразу делали операцию, а второй, давали до 8 недель терапии Тафинлар (дабрафениб) + Мекинист (траметиниб) с последующей хирургией и потом 44 недели адъювантного лечения теми же препаратами. Промежуточный анализ данных произошел после лечения 21 пациента.

Ранние результаты второго этапа КИ , привели к изменению формы проведения КИ. Вместо рандоминизированного, при наличии 2х групп: контрольной группы (только хирургическое вмешательство) и получавших препараты , перевели это КИ в форму смешанной группы (без отдельной контрольной).

В течение 18,6 месяцев у всех 7 пациентов, получивших стандартную операцию (речь идет о лимфодиссекции, я думаю, прим Дядя Вадик), было прогрессирование заболевания, среднее время до прогрессирования — 2,9 месяца. Из 14 пациентов, получавших неоадъювантную терапию, 4 прогрессировали со средним временем до прогрессирования 19,7 месяца (т.е. после 19.7 месяцев начинается прогрессирование заболевания). Из 4 с прогрессией, один показал небольшой мтс в месте операции, а у остальных троих мтс в области головного мозга.

Из 7 пациентов, получивших патологический полный ответ (pCR) после неоадъювантной терапии, никто не испытывал отдаленный рецидив заболевания.

НО ПРИ ЭТОМ: Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. (вот этого я вообще не понимаю. С одной стороны, говорят про шестикратное увеличение продолжительности безрецидивного периода, а с другой — «мы ничего не достигли». прим Дядя Вадик)

Команда обнаружила проникновение в опухоль CD8-положительных Т-клеток у пациентов pCR, но свидетельствует об истощении Т-клеток в опухолях пациентов, которые не достигли pCR. Два белка контрольной точки, которые «задушили» иммунный ответ, TIM3 и LAG3, были обнаружены в изобилии на Т-клетках у этих пациентов.

Более подробно читайте по ссылке (там есть моменты которые я не до конца понимаю и точно перевести не могу).

Источник: http://dgnews.docguide.com/neoadjuvant-targeted-therapy-delays-relapse-high-risk-stage-iii-melanoma-0

В статье используется термин: phosphorylated (… Возник вопрос, почему мы не достигаем pCR для части пациентов. Исследование показало,что пациенты с высоким риском продолжения заболевания, имели высокий уровень phosphorylated ЕРК до начала получения комбинированного лечения…).

Вот что это такое:

 Phosphorylate (фосфорилизация)

— метаболический процесс в биологии, под которым понимается добавление в структуку клетки(cell) ацида фосфора, активируещего сигнальный путь ERK\MARK, что приводит к активизации процесса роста новообразования (мтс к примеру).

Т. е. это один из тех генетических сбоев в работе организма, которые способствуют продолжению активной фазы заболевания и возникновению частичной или полной резистентности к таргентным средствам. LAG3 (лимфоцит активирующий ген 3, также известный как CD223) — относится к белкам иммунноглобулинового подтипа, который оказывает негативное влияние на таргентные препараты, но положительно взаимодействует с анти -пд1 препаратами. Сейчас ведутся работы над созданием чекроинт ингибитора для данного белка.

TIM3(HAVCR2)- ещё один вид белка, взаимодействующий с анти-пд1 и Tregs (Т-клетки,регулирующие подавление других иммунных процессов, посредством воздействия на другие клетки).

 

Не болейте!

Кстати, касательно ингибиторов. Я уже не первый раз сталкиваюсь с тем, что европейские онкологи прям не хотят их назначать. Вообще никак. Через пару дней будет история на эту тему.

13 комментариев

  1. привет!
    по поводу «бактерий кишечника » , не вяжется у меня в голове что внутривенные инфузии могут способствовать образованию благотворных бактерий, а факт то что пациенты с диагнозом РАК за частую (но не все) подогретые этим фактором садятся на различные диеты (ну или просто начинают за собой тщательно следить), что в свою очередь и приводят в такому благотворному образованию бактерий..!
    из всей ЕС находил только 2 клиники (даже лаборатории) в Швейцарии и Франции кто проводил КИ на ингибиторах, протоколы их пока тормозят как мне пояснили ребята из Германии!

    1. Не, я понимаю это так: ничего и нигде не образовывается. Если в кишечнике есть определенные типы бактерий, то иммунка действует хуже (или вообще не действует). А диеты это уже из другой оперы (по мне дык полная дурь)

      1. Привет! пока колоноскопию не сделать и не понять что там образуется а что нет))), бактерии должны быть , но если флоры нет им и негде расти, тут все просто! 100 людей — 100 мнений!

    2. Владимир,вы не одиноки в соём мнении,просто я писал комент позже,ещё не видя вашего. Что касается диеты,я ничего кроме исключения «вредностей, пока я отсутствовал,дома обед приготовили и о ужас,жаренное мясо с корочкой,а мне с аденокарциномой +меланома весьма не рекомендуется». Попробуй убедить человека,благополучного дожившего до 80+ и страдающего только от глухоты и прочей «ерунды»,что это вредно….). Тут другая штука для онкологических больных. У многих не вылеченный гастрит или развившийся в следствие лечения,какая там правильная флора. Где нам взять древнего человека,который не знал переработанной провизии(не говоря о пищевых добавках и пр.),белого сахара и избытка соли,чтобы посмотреть ,что у него в кишечнике.

      1. Привет! нет проблемы в куске мяса хоть с корочкой хоть без корочки(1-2 в неделю), главное чтобы было чем его расщепить в желудке и кишечнике , а для этого нужна просто клетчатка 30/70 и все будет нормально!

        1. Господа,если у человека гастрит,а тем более легкая форма язвы желудка,клетчатка не поможет. А народ ходит с гастритом и не подозревает до поры до времени.

          1. Привет! Алексей я пишу не имея конкретные личности, не нужно на себя проецировать))))

          2. Владимир,привет…я и не проецирую. Тут без обид. Я пишу для тех, кому этот блог возможно может помочь , или уже помог. Почему я говорю о гастрите? В частности потому, что в случае применения таргентных или \и иммуннотерап. препаратов, гастрит развивается, как «побочка». Это довольно часто, поэтому лучше знать что у человека с ЖКТ заранее, до начала лечения меланомы.

  2. Европейцы просто «нехорошие люди, редиски», их теперь ещё и система Евросоюза сдерживает(или , как сказали в Англии : «они хотят нам предписывать всё, даже «как сидеть на унитазе»» (дамы ,прошу прощения ,но эта фраза принадлежит женщине).

    По поводу TIM3 &LAG3 были сведения из КИ разного рода уже давно. Для BRAF — положительных таргентная терапия остаётся в первой линии (first line) в случае 3 стадии и даже 2б (ну это америкосы и только ведущие МЦ , вроде Майо, Андерсон и иже с ними.).

    Есть более интересное КИ (ЕЩЁ НЕ ЗАКОНЧИЛОСЬ), сначала таргентная пара, затем Ниволумаб и наоборот сначала Ниво, потом таргентные. Это для операбельной 3ей стадии и после операции.

    Вот интересно, в МЦ Андерсон значительно раньше обратили на это внимание, но вообще , лучше бы шло без доступа для публики и под грифом «секретно» (только для специалистов онкологов), это не статистика- 42 человека, мыши и ещё 6. На таком ограниченном материале делать выводы рано.

    Что касается пробиотиков- «отработанная тема», известно, что толку от них мало, поскольку они плохо усваиваются. Надо восстанавливать нормальную «флору» кишечника естественным путём. Здоровое питание. Потом Ниволумаб -внутривенно, а Кейтруда- в оральной форме,т.е. желудок-кишечник-всасывание и только потом воздействие на очаги. Ниво же сразу попадает в кровь, минуя слизистую желудка, кишечника и эту флору.

    Каково было питание исследуемых? Какие дополнительные заболевания? Некто «Томас Гаевский» вроде бы профессор и даже руководитель отдела исследований в области иммуннотерапиив Чикагском госпитале, но я не разу не натыкался на его работы и вообще имя , касательно меланомы. Я не нашёл этого дядю среди америкосовских спецов по меланоме. Да Вадим,плюньте вы на эти проценты и медианы,это для чиновников от медицины. Я давно обратил внимание, что америкосы часто закрывают КИ , не потому что результаты отрицательные или при положительных высок уровень смертности из за побочек, а потому что , не достигли этой самой медианы или друго статист. параметра. А если из 100 пациентов 5-10 выживут именно, благодаря снятому с рассмотрения и не используемому препарату. Да, всего то до 10%….Но они живые, а другим этот протокол не годится. Вот вам и демократия.

    С Россией вообще сложно,нет лекарственной базы,нет спецов(в целом),нет у людей денег… И опять ,нужно быть проф. Шехтером,чтобы назначить «не по книжке»….

    1. Согласен со всем! Естественно выводы делать рано.

      Только Алекс, вы периодически пишите про «Кейтруду в пероральной форме» — это как?

      1. Приношу извинения,у меня просто от обилия препаратов «крыша едет» а перепроверить себя лень бывает. Признаюсь,грешен,не все коменты даю доктору прочитать. Меня самого пытались таблетками(т.е. капсулами) «кормить». Но это Ксилода(из серии «как нам зделать вид,что мы его лечем» от Карциномы.).

  3. Не могу сам отдельным постом ,поэтому сюда…Есть результаты по нескольким возможно странным КИ ,но это на первый взгляд. У спецов другой подход-они смотрят на всё,и конечно не из сети берут. Свежее КИ ,проведённое спецами нескольких ведущих клиник в США (Фарбер,Андерсон) дало неожиданный результат. Как известно,лишний вес -вредно для здоровья,никто и не спорит с этим. Но, (скажу грубо) «жирные мужики»,страдающие меланомой с мтс жили значительно дольше или показали(т.е. живы и в настоящее время) гораздо лучшую выживаемость при лечении препаратами для иммуннотерапии ,по сравнению с худощавыми или нормального веса. При этом женский контингент ,участвовавший в КИ ,не показал такой зависимости. Это навело исследователей на мысль,что тут надо смотреть ещё и на мужские половые гормоны. Исследования в этом направлении будут продолжаться. Правда тут речь идёт только о препаратах анти-пд1 типа. Другая новость-создание специальной межклинической группы для определения оптимальных протоколов для борьбы с мтс в область головного мозга. Опять же в США. Я коротко,без цифр и терминов,посколько это любопытно,но для болеющих сегодня не очень то существенно.Вообще ,если судить по их сайтам ,уже существует некая автоматизированная платформа для пациентов с меланомой ,по подбору наиболее подходящего КИ, методик лечения и генетических исследований. Сами программы могут отличаться(в разных клиниках и на сайтах организаций ,борющихся с меланомой.). Ещё интересно,что онкологи,работающие с другими онкозаболеваниями ,жалуются на дороговизну препаратов для иммуннотерапии. И даже рассчитывается кост-эффективность при применении Опдиво или Кейтруды в плане общей выживаемости пациентов по сравнению с химиотерапией. Впечатление,что страховые компании «в деле» и это выражается в форме некоей консервативности врачебного сообщества в целом(моё примечание). Данные взяты с сайта CURE…..,КОТОРЫЙ В СВОЮ ОЧЕРЕДЬ ПЕРЕПЕЧАТАЛ из «LANCET …».

  4. Можно ещё добавить,что генетические особенности каждого пациента уже беруться за основу подборки протоколов или лечения путём участия в КИ( в ведущих клиниках), и вообще ведущие клиники и спецы могут себе позволить(конечно в юридических рамках,чтобы потом «деньги не тянули» сами пациенты,а скорее их родственники) отойти от стандартных протоколов ,утверждённых FDA. Речь не о стандартных BRAF, MEK ,а о возможно полном наборе мутации\экспрессий,которые известны на сегодняшний день и связаны с меланомой. Делается это ,как правило, в рамках внутренних КИ самих МЦ,т.е. не связано на прямую с FDA или производителями препаратов. Другой вариант — КИ ,проводимые на базе одного или нескольких крупных МЦ из топ списка(10 лучших МЦ США) и спонсированные фондами общественных организаций ,таких как MRF, MRA и подобных им. Речь идёт о протоколах неофициальных,где вместе с препаратами из списка могут использоваться другие,обычно не применяющиеся при работе с меланомой. Методики контроля,онкомаркеры и т.п. тоже может быть не из ряда общепринятых(наряду с ними). Так в одном из КИ применялась ОДНОВРЕМЕННО таргентная и иммуннотерапия,причём по ходу дела,когда возникала резистентность к тому или иному препарату, создавалось «окно». Этот перерыв давал возможность организму восстановить иммунную систему организма в целом. Известно ,что таргент. и анти пд вызывают сильное ослабление организма из-за механизма действия препаратов. Перерыв позволял продолжить лечение с достаточно большим успехом. Это не стандартный перерыв в 21 день,принятый в известных протоколах, а 2-3-4 месяця в среднем.Индивидуально для каждого пациента в КИ.

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *