Ервой (ипилимумаб). Про биомаркёры и побочные эффекты

Немного про Ервой (ипилимумаб) и маркёры

Ученые из «Дана-Фарбер» и «Женского центра лечения рака» (Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center (DF/BWCC) )

обнаружили в меланоме определённые биомаркеры, которые могут увеличить эффект от иммунотерапии для пациентов, значительно уменьшая количество негативных побочных эффектов.

Хотя полезность этих маркеров будет подтверждена только в последующих исследованиях, результаты, опубликованные в «Science Translational Medicine» предполагают, что в некоторых случаях самым лучшим вариантом лечения может быть ныне практикуемый способ объединения двух разных типов препаратов для блокирования иммунных контрольных точек у пациентов с прогрессирующей меланомой.

С другими видами заболевания это работать не будет, так как иммунный состав некоторых опухолей может привести к их устойчивости к определённому классу ингибиторов этих самых контрольных точек.

«Наблюдая за тем, как меланома избегает обнаружения, мы можем идентифицировать пациентов, которые могут проходить лечение всего одним препаратом без потери эффективности, но с улучшенной выносливостью», говорит Скотт Родинг, онколог и главный автор доклада.

Исследование показало, что некоторые пациенты, у которых в опухолях недостаточно белка, необходимого иммунной системе для распознавания раковых клеток, вряд ли получат пользу от ипилимумаба, препарата, который блокирует контрольные точки CTLA-4, но при этом имеет множество потенциально опасных побочных эффектов. Таким образом, выявление именно таких пациентов в самом начале лечения посредством биомаркерного теста поможет им избежать побочных эффектов.

Прогноз для пациентов с метастатической меланомой значительно улучшился в последние годы из-за препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, которые мобилизуют иммунную систему для борьбы с раком. Эти препараты блокируют молекулы, являющиеся «тормозом» для иммунной системы и дают возможность Т-клеткам распознавать и атаковать рак.

Как правило, пациенты с развитой меланомой в качестве лечения получают комбинацию двух разных типов ингибиторов. Например, Ервой (ипилимумаб), нацеленный на контрольную точку CTLA-4, и ниволумаб либо пембролизумаб, нацеленный на PD-1.

«В целом,у пациентов с метастатической меланомой наблюдаются лучшие результаты при лечении препаратами, которые блокируют контрольные точки CNLA-4, PD-1, PD-L1» сказал Ф.Стивен Ходи, директор Центра меланомы в Дана-Фарбер и по совместительству автор доклада. «При лечении с помощью «комбинации» двух препаратов, более 50% пациентов будут иметь уменьшение опухоли, и результаты в целом будут улучшаться» сказал он.

Но это преимущество имеет свою цену — другая половина пациентов может иметь серьезные побочные эффекты, такие как воспаление кишечника, вызывающее диарею, сыпь или воспаление печени и поджелудочной железы.

Новое исследование было основано на недавних исследованиях Маргарет Шипп, MD в Дана-Фарбер показывающих, что лимфома Ходжкина часто пытается избежать иммунного обнаружения, посредством устранения белков MHC класса 1. Белки МНС класса находятся на поверхности большинства клеток в организме.

Их функция заключается в связывании фрагментов инородных белков в организме, включая те, что происходят из раковых клеток и превращении их в Т-клетки, которые затем массово атакуют раковые клетки. Но если раку удаётся каким-то образом получить избыток белков класса МНС, иммунная система не признаёт раковые клетки чужеродными и не реагирует на них. В лимфоме Ходжкина опухолевые клетки выполняют эту задачу путём устранения ключевого гена, необходимого для экспрессии белков МНС класса.

Предполагая, что что-то подобное может происходить в меланоме, авторы нового исследования использовали в своей работе данные двух клинических исследований иммунотерапии для пациентов с метастатической меланомой, которые включали в себя измерения белков класса МНС и других иммунных клеток.

Учёные обнаружили, что частичная или полная потеря белков МНС класса была обычным явлением у пациентов, ранее не проходивших лечение. Их реакция на лечение ипилимумабом (препарат, блокирующий CTLA-4) была негативной. «CTLA-4 обладает исключительной чувствительностью к потере белков МНС» сказал Родиг.

В результате исследования меланома оказалась очень устойчива к ипилимумабу и рак продолжал развиваться, потому как хотя ипилимумаб и блокировал CTLA-4 в иммунной системе, клетки меланомы не распознавались из-за отсутствия МНС белка и не могли быть обнаружены Т-клетками. Эти факты могут объяснить, почему большинство пациентов с меланомой не реагируют на лечение одним только ипилимумабом.

Так или иначе, учёные так же отметили, что дефицит белков класса МНС не делает опухоли устойчивыми к другому виду препаратов-ингибиторов (например к ниволумабу, ингибитору PD-1). Это связано с тем,что реакции на эти препараты активируют иммунный субстант, известный учёным как интерферон-гамма, который, в свою очередь, активирует как IH, так и МНС иммунные пути, тем самым способствуя противоопухолевым процессам, когда белки МНС пропадают из-за развития опухоли.

Действительно, данные клинических исследований показали, что у пациентов, имеющих более высокие уровни интерферон-гамма, результаты были лучше при лечении ниволумабом или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба. Но лечение одним ипилимумабом не работало.

Полученные результаты,как утверждают авторы, показывают, что клиническая эффективность препаратов, работающих против CTLA-4 клеток (таких как Ервой (ипилимумаб)) зависит от надёжной, ранее существовавшей экспрессии белков МНС опухолевыми клетками. Напротив, эффективность блокаторов PD1, таких как ниволумаб, зависит от «ранее существовавшего интерферона-гамма воспаления в микроокружении опухоли». «Объединение двух типов блокаторов обеспечивает дополнительный иммунный стимул для организма и помогает ему бороться с опухолями» сказали ученые.

В будущем, по мнению исследователей, было бы неплохо провести клинические испытания, в которых варианты лечения определяются в соответствии с показаниями биомаркеров.

Источник: https://www.sciencedaily.com/

Как мне видится, сие есть продолжение вот этого поста Белок MICA

З.Ы Дело это важное и очень нужное, т.к. параллельно с тем, что комбинация ниволумаба с ипилимумабом является, на сегодняшний день, лучшим средством для лечения меланомы (около 50%), побочные эффекты от лечения этими препаратами могут быть очень серьезными и, конечно, очень желательно «на берегу» выявлять тех, кому ипилимумаб не поможет.